文/ 趙延武，陳世鵬

為確保多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量可控，保障藥品的安全、有效和可及——現(xiàn)對CIP清洗自動控制系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)過程中的清潔效果予以考察。完成清潔液和消毒液的配制后，按照CIP清洗自動控制系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）進(jìn)行清潔操作，重點(diǎn)考察了關(guān)鍵工藝參數(shù)中清洗溫度與清洗時(shí)間的適用性及清洗的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明CIP清洗自動控制系統(tǒng)清潔操作便捷，清潔方法可靠，各項(xiàng)檢查數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，這為藥品生產(chǎn)日常清潔消毒操作提供了數(shù)據(jù)支持。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中要求：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染[1]。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。需采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)且有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。此外，在對設(shè)備進(jìn)行消毒和滅菌時(shí)，應(yīng)對消毒和滅菌的具體方法、消毒劑的名稱及配制方法作出規(guī)定。結(jié)合法規(guī)相關(guān)要求，為考察CIP清洗自動控制系統(tǒng)的清潔效果，確保多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量可控，保障藥品的安全、有效、可及[2]，現(xiàn)對CIP清洗自動控制系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)中的清潔效果予以考察，旨在為日常清潔消毒操作提供數(shù)據(jù)支持。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 設(shè)備

本次實(shí)驗(yàn)所用設(shè)備為CIP清洗自動控制系統(tǒng)。

1.2 物料

本次實(shí)驗(yàn)所用物料包括：堿液（氫氧化鈉水溶液）、酸液（鹽酸水溶液）、雙氧水和過氧乙酸水溶液。

2 方法與結(jié)果

CIP清洗自動控制系統(tǒng)為自動控制系統(tǒng)[3]，其清洗原理為：以流動的化學(xué)溶液、清洗液、清水作沖刷和循環(huán)，進(jìn)入設(shè)備和或系統(tǒng)的表面后，對其自上而下地清洗。可將清洗模式設(shè)定為堿洗、酸洗和水洗，啟動設(shè)定程序后，即可進(jìn)入清洗過程，清洗結(jié)束，系統(tǒng)自動停止。這種清洗方式的優(yōu)勢在于，不必再拆開設(shè)備清洗。

2.1 實(shí)驗(yàn)方法

按照制定的CIP清洗自動控制系統(tǒng)SOP要求，實(shí)驗(yàn)步驟可分為三步：第一步，配制清洗液和消毒液；第二步，設(shè)定清洗溫度、清洗時(shí)間等各項(xiàng)參數(shù)；第三步，按照CIP清洗SOP要求對設(shè)備進(jìn)行清洗。本次實(shí)驗(yàn)的思路為通過CIP系統(tǒng)設(shè)定清洗溫度和清洗時(shí)間，使得清洗溫度和清洗時(shí)間與日常清洗溫度和清洗時(shí)間一致。將CIP清洗用水取樣作為對照組、CIP清洗最終的沖洗水取樣作為實(shí)驗(yàn)組，重復(fù)3次以上步驟，以目視檢查、消毒劑殘留檢查和微生物檢查為考察指標(biāo)，得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從而得出實(shí)驗(yàn)結(jié)論。

首先，應(yīng)配制完成實(shí)驗(yàn)所需的各種清洗液。

堿液配制：向CIP罐注入50%的水，在小罐內(nèi)加入100 kg濃度為32%的液體食品添加劑氫氧化鈉，與水混合即可。

酸液配制：向CIP罐注入50%的水，在小罐內(nèi)加入100 kg濃度為31%的食品添加劑鹽酸，與水混合即可。

消毒液配制：食用級雙氧水溶液配制，在化學(xué)品儲罐內(nèi)，每次加入50 kg濃度為30%的食用級雙氧水，開泵輸送到CIP罐即可；過氧乙酸溶液的配制，在化學(xué)品儲罐內(nèi)每次加入50 kg濃度為27.5%的過氧乙酸溶液,開泵輸送到滅菌器CIP罐混合即可。

2.2 參數(shù)設(shè)定

2.2.1 清洗溫度參數(shù)設(shè)定

按照CIP清洗自動控制系統(tǒng)SOP要求，清洗溫度參數(shù)見表1。

表1 清洗溫度（單位：℃）

2.2.2 清洗時(shí)間參數(shù)設(shè)定

按照CIP清洗自動控制系統(tǒng)SOP要求，清洗時(shí)間參數(shù)見表2。

表2 清洗時(shí)間（單位：s）

2.3 取樣方法

取樣點(diǎn)分為CIP清洗用水取樣點(diǎn)和CIP終洗水取樣點(diǎn)。

2.3.1 目視取樣

用燒杯取樣，CIP清洗用水每個(gè)樣品取約100 ml，CIP終洗水每個(gè)樣品取約100 ml。

2.3.2 消毒劑殘留取樣

用燒杯取樣，CIP清洗用水每個(gè)樣品取約100 ml，CIP終洗水每個(gè)樣品取約100 ml。

2.3.3 微生物檢驗(yàn)取樣

用滅菌后的無菌螺口瓶取樣，CIP清洗用水每個(gè)樣品取約200 ml，CIP終洗水每個(gè)樣品取約100 ml。

2.4 合格標(biāo)準(zhǔn)

2.4.1 目視檢查

CIP終洗水：無可見異物。

2.4.2 消毒劑殘留檢測

過氧化氫：用0.5～25.0 mg/l的試紙檢測不出。

過氧乙酸：用0～40 mg/l的試紙檢測不出。

2.4.3 微生物檢測

需氧菌總數(shù)：＜100CFU。

金黃色葡萄球菌：不得檢出/1 ml。

大腸埃希菌：不得檢出/1 ml。

沙門氏菌：不得檢出/1 ml。

2.5 檢查結(jié)果

CIP清洗自動控制系統(tǒng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)：清洗溫度檢查結(jié)果見表3，清洗時(shí)間檢查結(jié)果見表4。CIP清洗自動控制系關(guān)鍵質(zhì)量屬性：目視檢查結(jié)果見表5，消毒劑殘留檢查結(jié)果具體見表6，微生物檢查結(jié)果見表7。

表3 清洗溫度檢查結(jié)果（單位：℃）

表4 清洗時(shí)間檢查結(jié)果（單位：s）

表5 目視檢查結(jié)果

表6 消毒劑殘留檢查結(jié)果

表7 微生物檢查結(jié)果

2.6 結(jié)果

本次實(shí)驗(yàn)完全按照CIP清洗自動控制系統(tǒng)SOP要求的操作執(zhí)行。從中可以得出這樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：當(dāng)關(guān)鍵工藝參數(shù)中的清洗溫度、清洗時(shí)間的設(shè)定參數(shù)與運(yùn)行參數(shù)保持一致時(shí)，清潔程序、清潔液與消毒液的配制均符合工藝要求；關(guān)鍵質(zhì)量屬性目視檢查、消毒劑殘留檢查和微生物檢查等各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

3 結(jié)論與探討

通過對CIP清洗自動控制系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)清潔中的應(yīng)用研究，既驗(yàn)證了CIP清洗自動控制系統(tǒng)SOP要求對清潔程序、清潔液與消毒液配制的適用性，也驗(yàn)證了清洗溫度、清洗時(shí)間等關(guān)鍵工藝參數(shù)對工藝過程的影響，還進(jìn)一步考察了目視檢查、微生物檢查以及為防止微生物產(chǎn)生抗體，消毒劑雙氧水和過氧乙酸溶液交替使用的消毒劑殘留檢查等各項(xiàng)指標(biāo)。

CIP清洗自動控制系統(tǒng)具有運(yùn)行平穩(wěn)、方法可靠、操作便捷等特點(diǎn)，各項(xiàng)檢查均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，可為藥品生產(chǎn)日常清潔消毒操作提供數(shù)據(jù)支持。藥品生產(chǎn)清潔活動中，可根據(jù)具體生產(chǎn)品種，選擇采用合適的清潔劑與消毒劑種類，調(diào)整其配制濃度、清洗溫度及清潔時(shí)間。為防止污染、交叉污染，可在本次實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，增加化學(xué)殘留、電導(dǎo)率、TOC檢查等措施，以確保多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量可控以及藥品的安全、有效、可及。