王曉怡，謝輝，周健，崔春艷，劉立志

(中山大學(xué)腫瘤防治中心影像科，廣東 廣州 510060)

鼻咽癌是具有地方流行特性的頭頸惡性腫瘤，在我國華南地區(qū)高發(fā)[1]。復(fù)發(fā)是調(diào)強放療時代鼻咽癌主要的治療失敗模式之一，10%～15%的鼻咽癌患者在治療后出現(xiàn)局部-區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)[2]。盡管可以采用搶救性的調(diào)強放療進行救治，復(fù)發(fā)鼻咽癌仍存在出現(xiàn)并發(fā)癥的高危風(fēng)險[3]。及時通過治療、隨訪發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，并進行手術(shù)切除或接受調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，可以提高復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療滿意度[4-5]。在治療前能準確預(yù)測鼻咽癌患者是否會在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并基于此制定患者的治療后個體化隨訪決策，如存在復(fù)發(fā)高危風(fēng)險的病人可在治療后縮短復(fù)查間隔時間等，對提高鼻咽癌預(yù)后有重要的幫助。采用結(jié)構(gòu)化格式、標準化術(shù)語、前后一致的組織結(jié)構(gòu)書寫的影像學(xué)報告被稱為結(jié)構(gòu)化報告。與文本式報告相比，結(jié)構(gòu)化報告能夠提供完善、規(guī)范化的信息，提高影像報告的可讀性，為臨床決策的制定提供了準確的信息，提高外科醫(yī)生的滿意度[6-8]。結(jié)構(gòu)化報告的一致性及完整性更高，對大數(shù)據(jù)的收集以及計算機的輔助治療決策有至關(guān)重要的幫助[9-11]。此外，結(jié)構(gòu)化報告也被證實可較好的預(yù)測腫瘤預(yù)后[12]。本研究嘗試構(gòu)建鼻咽癌患者的治療前磁共振成像(MRI)的結(jié)構(gòu)化報告，并利用從鼻咽癌患者的結(jié)構(gòu)化報告數(shù)據(jù)構(gòu)建鼻咽癌復(fù)發(fā)的預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，獲得中山大學(xué)腫瘤防治中心審查委員會的批準(倫理批號：B2019-222-01)，免簽知情同意書。收集2010年1月至2013年1月本中心3 814例鼻咽癌患者篩選入組，納入標準：(1)經(jīng)病理診斷為鼻咽癌；(2)沒有遠處轉(zhuǎn)移；(3)根據(jù)治療指南接受了全程根治性調(diào)強放療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)；(4)身體其他部位沒有原發(fā)腫瘤；(5)有完整的臨床資料和詳細的MRI報告資料。其中，3 022例患者由于身體其他部位有原發(fā)性腫瘤和/或缺乏完整的臨床數(shù)據(jù)、隨訪記錄和/或完整MRI圖像而被排除，792例非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者作為研究對象，男性576例，女性216例(男∶女=2.7∶1)，中位年齡45歲(11～78歲)；研究對象按照2∶1隨機分為訓(xùn)練隊列(n=528)和驗證隊列(n=264)。一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

從病歷庫中檢索收集患者臨床病理資料，包括年齡、性別、組織學(xué)分級、實驗室檢查結(jié)果、TNM分期及影像學(xué)結(jié)果(詳細的MRI、胸部X線平片、腹部超聲、全身SPECT骨掃描和PET-CT報告等。腫瘤分期依據(jù)AJCC TNM分期系統(tǒng)手冊第8版進行重新分期，按世界衛(wèi)生組織(WHO)現(xiàn)行分類重新評估病理組織學(xué)亞型。隨訪資料通過電話或從門診記錄中獲得。

1.2 方法

1.2.1 隨訪 隨訪時間從放療或化療之日起計算至最后1次隨訪之日或事件發(fā)生之日。研究的終點為局部-區(qū)域無復(fù)發(fā)生存(loco-regionalrelapse-free survival，LRFS)。LRFS 定義為從放療或化療之日起到出現(xiàn)局部或區(qū)域復(fù)發(fā)的時間，或最后一次隨訪時間?；颊咴陔S訪的前2年中每3個月進行1次定期影像學(xué)檢查，包括MRI檢查，在隨后的3～5年中每6個月進行1次檢查，此后每年進行1次檢查。

1.2.2 鼻咽部及頸部檢查 采用3.0T MRI掃描儀。頭頸部聯(lián)合線圈，掃描范圍由鞍上池至胸鎖關(guān)節(jié)下緣。掃描獲得橫斷、冠狀位和矢狀位T1WI和橫斷位T2WI MR圖像后，經(jīng)肘靜脈注射加多噴妥鈉二乙烯三胺五乙酸(0.1 mmol/kg；Magnevist，德國柏林先靈)，再通過掃描獲得橫斷位和矢狀位T1WI增強圖像和冠狀T1WI脂肪抑制增強圖像。掃描層面厚度為5 mm，層間距為1 mm。

1.2.3 治療期MRI結(jié)構(gòu)化報告特征模板的建立及圖像評估 利用鼻咽癌治療前MRI圖像所呈現(xiàn)的信息構(gòu)建標準化結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)。結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)詳盡地描述了與鼻咽癌臨床分期及腫瘤侵犯的結(jié)構(gòu)和位置(左、右、雙側(cè))密切相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)。重要解剖結(jié)構(gòu)包括：咽旁間隙、咽隱窩、咽鼓管、腭帆提、張肌、翼內(nèi)、外肌、頭長肌、頸靜脈孔、蝶竇、翼腭窩、破裂孔等，以及頸部不同區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其特征。所有結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)均由兩位頭頸部腫瘤?？品派淇漆t(yī)師完成。每個患者的MRI圖像分析由兩名有10年以上頭頸部MRI豐富診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)生在圖像存檔和通信系統(tǒng)(PACS)上獨立完成。如果診斷有分歧，即根據(jù)分期系統(tǒng)和其他相關(guān)信息(如淋巴結(jié)大小、顱神經(jīng)侵犯、副鼻竇侵犯等)來進行商定，達成一致。淋巴結(jié)位置采用放射治療腫瘤組(RTOG)淋巴結(jié)分類標準(2013年版)來確定。結(jié)構(gòu)化報告見表2。

表2 鼻咽癌結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)(MRI)

1.2.4 治療方式 用于治療所有患者的IMRT的計劃節(jié)由放療科醫(yī)師或內(nèi)科醫(yī)生及資歷較高的放療技師按照國際輻射單位和測量委員會報告50和62的指南進行。患者在鼻咽癌常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鉑為主的化療方案。從IMRT的第1天開始，每周給予30～40 mg/m2順鉑或在放療第1、4、7周給予80～100 mg/m2順鉑進行同期放化療(concomitant chemotherapy and radiotherapy，CCRT)。據(jù)統(tǒng)計，共有685名患者接受化療，59名患者接受靶向治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

治療前MRI的結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)特征采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)進行分析，皮爾遜相關(guān)系數(shù)剔除與其他變量存在顯著相關(guān)性的變量。臨床數(shù)據(jù)及T/N分期進行單、多因素分析以篩選獨立預(yù)后因素。通過Cox回歸分析、最小絕對收縮及選擇算子(Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)和逐步回歸分析篩選鼻咽癌預(yù)后的風(fēng)險因素，確定局部-區(qū)域無復(fù)發(fā)生存(loco-regional relapse-free survival，LRFS)的獨立生存預(yù)測因素；結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)特征建立的預(yù)測模型預(yù)測準確度和判別能力通過一致性曲線確定，與TNM分期系統(tǒng)建立的預(yù)測模型進行預(yù)測準確度及判別能力的比較。訓(xùn)練隊列所建立的預(yù)測模型通過驗證隊列研究得到驗證。P<0.05認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)構(gòu)化報告特征、臨床特征的篩選及列線圖的構(gòu)建

分析訓(xùn)練隊列中共528例鼻咽癌患者的初治MRI結(jié)構(gòu)化報告特征，共獲得241個特征變量。利用皮爾遜相關(guān)系數(shù)剔除與其他變量存在顯著相關(guān)性的特征變量，然后采用單因素Cox回歸分析，再利用LASSO及逐步回歸分析篩選出列線圖的最具潛在意義預(yù)測因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)7個預(yù)測LRFS的風(fēng)險因素，分別是腮腺間隙侵犯、頸靜脈孔侵犯、副鼻竇侵犯、咽后淋巴結(jié)數(shù)目、ⅡA區(qū)淋巴結(jié)中央壞死、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)成簇、咽后淋巴結(jié)(雙側(cè))。利用TNM 分期、初治前血漿EBV-DNA拷貝數(shù)、白細胞數(shù)目、血小板計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶及體重指數(shù)等，建立單變量和多變量Cox回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNM分期中的T分期是預(yù)測LRFS的風(fēng)險因素。最后，利用篩選出的具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的治療前結(jié)構(gòu)化報告特征變量繪制預(yù)測鼻咽癌復(fù)發(fā)的列線圖。見圖1。

2.2 預(yù)測效能

在預(yù)測LRFS方面，篩選出的臨床風(fēng)險預(yù)測因素只有T分期。根據(jù)既往研究報道，N分期也是局部復(fù)發(fā)的重要因素之一，因此建立了三個模型：結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)特征模型(簡稱模型1)、T+N分期(簡稱模型2)及單獨T分期預(yù)測模型(簡稱模型3)。訓(xùn)練隊列中，模型1的C-index為0.730(95% CI：0.666～0.794)高于模型2、3(表3)。在訓(xùn)練隊列中LRFS預(yù)測模型的校準曲線如圖2A所示，預(yù)測值與實際觀察值具有較好的一致性。通過驗證隊列進行驗證，發(fā)現(xiàn)預(yù)測模型具有較好的校準力(圖2-B)。而在驗證隊列中，模型1的C-index為0.712(95% CI：0.650～0.774)高于模型2、3。綜上，由結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)特征與臨床特征相結(jié)合的預(yù)測模型的診斷效能優(yōu)于其他模型。見圖2及表3。

表3 不同生存指標各預(yù)測模型的C-index

3 討論

本研究設(shè)計了鼻咽癌患者接受治療前MRI的結(jié)構(gòu)化報告，用作原發(fā)腫瘤的侵犯范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況的詳細記錄。從治療前MRI結(jié)構(gòu)化報告中篩選出了鼻咽癌LRFS的解剖學(xué)獨立風(fēng)險因素，同時也從患者的TNM分期、臨床資料中篩選出具有獨立預(yù)測價值的特征?；谶@些風(fēng)險因素建立了可視化且可靠的鼻咽癌列線圖預(yù)測模型。為驗證所建立預(yù)測模型的預(yù)測效能，將其與基于TNM分期系統(tǒng)所建立的預(yù)測模型進行了對比，結(jié)果證明，對比TNM分期系統(tǒng)，本研究采用的結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)和臨床特征可提供更準確的腫瘤侵犯范圍和更充分的生物學(xué)信息，且列線圖預(yù)測模型對鼻咽癌復(fù)發(fā)的預(yù)測效能優(yōu)于TNM分期系統(tǒng)。

從結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)特征中篩選出來的鼻咽癌復(fù)發(fā)相關(guān)獨立預(yù)測因素分別是腮腺間隙、頸靜脈孔侵犯、副鼻竇侵犯、咽后淋巴結(jié)數(shù)目、ⅡA區(qū)淋巴結(jié)中央壞死、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)成簇、咽后淋巴結(jié)(雙側(cè))。目前，罕見有鼻咽癌侵犯頸靜脈孔區(qū)的相關(guān)報道。鼻咽癌疾病進展過程中，腫塊可由原發(fā)部位直接向頸靜脈孔擴散，或通過咽后淋巴結(jié)、頸動脈鞘淋巴結(jié)侵犯、破壞頸靜脈孔。頸靜脈孔內(nèi)有豐富的神經(jīng)和血管穿行，發(fā)生鼻咽癌侵犯后，容易浸潤血管，而增加血行轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。為保護腦干，在設(shè)計放療劑量時，頸靜脈孔區(qū)的輻射計劃往往存在劑量不足的問題，導(dǎo)致鼻咽癌復(fù)發(fā)的可能性增大。此外，頸靜脈孔位于后顱窩，鼻咽癌可以通過莖突后間隙直接浸潤頸靜脈孔[5]，而莖突后間隙侵犯可以由椎前間隙、椎前肌受侵造成。有研究表明，侵犯椎前間隙的鼻咽癌患者生存率更低[13]，推測可能是鼻咽癌發(fā)生頸靜脈孔侵犯會導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的另一因素。本研究結(jié)果表明，腮腺侵犯是復(fù)發(fā)的危險因素之一，其原因可能是鼻咽癌侵犯腮腺間隙時往往提示病變范圍較大，腫瘤負荷較高。鼻咽癌出現(xiàn)腮腺侵犯的概率較小，目前對原發(fā)腫瘤腮腺侵犯的研究有限，可能存在對此認知不足，勾畫靶區(qū)時未將腮腺納入放射野內(nèi)，或是診斷過程中出現(xiàn)漏診，導(dǎo)致腮腺區(qū)未接受放射治療等問題，我們推斷這些問題是腮腺侵犯致使鼻咽癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的原因所在。鼻咽癌發(fā)生副鼻竇侵犯可能會降低LRFS，是鼻咽癌的一個獨立的負面預(yù)后因素[14-16]，與本研究結(jié)論一致。副鼻竇侵犯發(fā)生在中晚期鼻咽癌患者，其中蝶竇侵犯的發(fā)生率最高，上頜竇、篩竇侵犯也常常伴有蝶竇侵犯。蝶竇在解剖學(xué)上與腦組織很接近，因此，為避免嚴重的放射性腦損傷，臨床醫(yī)生通常會減少局部放療的劑量，導(dǎo)致腫瘤局部控制較差，出現(xiàn)預(yù)后不良。

結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)特征篩選結(jié)果表明，咽后陽性淋巴結(jié)數(shù)目、雙側(cè)咽后淋巴結(jié)陽性是影響LRFS的獨立預(yù)測因素。由于咽后間隙是距離鼻咽腔最近的結(jié)構(gòu)，當(dāng)鼻咽部發(fā)生惡性腫瘤病變時，咽后間隙作為前哨淋巴結(jié)首先接受來自于病變的刺激從而產(chǎn)生惡變。咽后淋巴結(jié)數(shù)目越多，或雙側(cè)咽后均出現(xiàn)腫大淋巴結(jié)，可能提示病變的范圍變大，咽后淋巴結(jié)越大，向鄰近結(jié)構(gòu)例如椎前間隙、翼內(nèi)肌、翼外肌浸潤的可能性越大，從而導(dǎo)致腫瘤分期的升級，治療難度的增加及局部控制率下降。淋巴結(jié)成簇是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要診斷標準[17-18]。Liu等[19]研究結(jié)果表明，淋巴結(jié)成簇是影響鼻咽癌患者總體生存、遠處轉(zhuǎn)移和區(qū)域復(fù)發(fā)的重要獨立預(yù)后因素，與研究結(jié)果一致。淋巴結(jié)成簇反映了癌細胞擴散到多個區(qū)域和遠處淋巴結(jié)的趨勢，容易增加轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)負荷，因此，增加了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。Lan等[20]研究表明，淋巴結(jié)中央壞死是影響鼻咽癌患者區(qū)域無復(fù)發(fā)生存(regional relapse-free survival，RRFS)的重要獨立預(yù)后因素，發(fā)生淋巴結(jié)中央壞死的患者的生存結(jié)果與N分期較高而無淋巴結(jié)中央壞死的患者相似，雖然本研究采用的生存指標有所不同，但仍然證實了轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)發(fā)生中央壞死是影響LRFS的危險因素之一，這是因為當(dāng)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)出現(xiàn)中央壞死時，往往標志著腫瘤細胞缺氧，而缺氧細胞對放療和化療不太敏感，導(dǎo)致預(yù)后不良。

近年來，研究者利用繪制列線圖進行了一系列與鼻咽癌相關(guān)的研究[21-23]。但列線圖都是基于AJCC的TNM分期系統(tǒng)繪制，而TNM分期系統(tǒng)在預(yù)測鼻咽癌患者的預(yù)后方面存在一些不足。當(dāng)考慮的生存終點不同時，TNM分期系統(tǒng)的預(yù)測精度相應(yīng)不同[24]；而不同版本的TNM分期系統(tǒng)對某些解剖因素的描述、定義及分期也并不一致[25-26]，如第8版《TNM分期系統(tǒng)》中刪除了第7版及既往分期系統(tǒng)中采用的“咀嚼肌間隙”描述，將咽旁間隙侵犯中的翼內(nèi)、外側(cè)肌受侵定義為T2分期，而顳下窩受侵(翼外側(cè)肌外側(cè)面以上)定義為T4分期。由此可見，現(xiàn)存的TNM分期對軟組織受侵缺乏統(tǒng)一標準。上述原因?qū)е乱呀⒌莫毩NM分期系統(tǒng)列線圖、結(jié)合TNM分期系統(tǒng)和其他非解剖學(xué)因素的列線圖的預(yù)測效果也各不相同。在第8版《鼻咽癌TNM分期系統(tǒng)》中，用以描述原發(fā)灶的侵犯程度有17個特定解剖位置，區(qū)域淋巴結(jié)的侵犯程度用4個參數(shù)來描述[26]。本研究中的MRI結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)采用了34個原發(fā)病灶解剖學(xué)參數(shù)和14個區(qū)域淋巴結(jié)參數(shù)(包括大小、數(shù)目、區(qū)域、單、雙側(cè)、包膜外侵犯、成簇、結(jié)節(jié)融合和中央壞死)來描述鼻咽癌病變范圍，與TNM分期系統(tǒng)相比，結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)對腫瘤的生長細節(jié)表述更加完整。基于治療前MRI所構(gòu)建的結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)中的相關(guān)特征所建立的列線圖模型基于原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)的詳細MRI表現(xiàn)，將各種解剖學(xué)和非解剖學(xué)因素的組合囊括在內(nèi)，可以更充分、全面的展現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性。經(jīng)過C-index和校準曲線的驗證證明了基于鼻咽癌治療前MRI的結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)特征建立的列線圖預(yù)測模型比TNM分期系統(tǒng)的預(yù)測模型具有更好的判別能力。這是由于本研究所采用治療前MRI結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)中的解剖參數(shù)比TNM分期系統(tǒng)中的解剖參數(shù)更加詳細，因此預(yù)測效能相對TNM分期系統(tǒng)更加一致、更加準確。詳細的原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)的MR成像報告對于提高鼻咽癌預(yù)后圖的表現(xiàn)有一定的價值。

本研究的局限性在于：(1)沒有將鼻咽癌預(yù)后相關(guān)的其他因素納入考慮，如原發(fā)性大體腫瘤體積(GTV-P)[23，27-28]等。在未來的進一步研究中當(dāng)中，這些因素將會被考慮，并可能在未來的修訂中與解剖學(xué)因素相結(jié)合；(2)建立的模型數(shù)據(jù)集相對較小。此外，ENS等一些轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)特征是主觀診斷，不同的放射科醫(yī)生的判斷可能會有所不同。

總之，本研究的研究為結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)的推廣應(yīng)用提供了理論依據(jù)。在臨床診斷工作中采用初治鼻咽癌患者的結(jié)構(gòu)化報告，可以用于彌補患者接受檢查后對完整相關(guān)結(jié)果報告認識不足的缺陷，也可以幫助提高鼻咽癌患者預(yù)測模型的預(yù)測性能。為鼻咽癌患者量身定做基于結(jié)構(gòu)化報告系統(tǒng)的預(yù)測模型，有望對鼻咽癌個性化治療決策的制定與實施提供更好的幫助。