馮雪丹，于莎莎，張玉靖，祖煜，高煜，陳劍華，馬紅梅，王向波

患者，女，60 歲，主因“進(jìn)行性雙下肢無(wú)力 2 年余” 于2017年11月入院。患者2年前出現(xiàn)雙下肢僵硬無(wú)力、行走不穩(wěn)，伴頭部不自主抖動(dòng)。18個(gè)月出現(xiàn)四肢末端麻木及前胸部束帶感。雙下肢無(wú)力逐漸進(jìn)展，6個(gè)月前不能站立行走，抬離床面困難，伴小便失禁、言語(yǔ)笨拙。多次就診于各大醫(yī)院，行頭部及頸胸椎MR 平掃示腦內(nèi)、頸、胸髓內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，腦萎縮?？紤] “多發(fā)性硬化”，給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物，并多次行激素、丙種球蛋白治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。既往糖尿病史10余年。查體：雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅲ級(jí)，雙下肢肌張力增高，腱反射活躍，雙側(cè)Babinski征、Chaddock 征陽(yáng)性。腦脊液IgA 1.69 mg/dl(正常參考值0～0.2 mg/dl)，IgG 11.9 mg/dl(正常參考值0.48～5.86 mg/dl)，腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶(OB)及特異性IgG 寡克隆區(qū)帶(SOB)均陽(yáng)性。頭顱MR平掃顯示雙側(cè)額葉、側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)、顳葉海馬及腦干異常密度信號(hào)灶，雙側(cè)側(cè)腦室對(duì)稱(chēng)性擴(kuò)大，腦溝、腦裂增寬；胸椎MR平掃可見(jiàn)脊髓內(nèi)線狀長(zhǎng)T2密度信號(hào)灶，軸位掃描見(jiàn)病灶于脊髓背側(cè)(圖1)。第二代高通量測(cè)序結(jié)果顯示，受檢者(患者及其兒子)β-半乳糖腦苷脂酶(GALC)基因 c.1418G>A的雜合核苷酸變異(圖2)。代謝腦病4項(xiàng)中GALC活性為4.2 nmol·mg-1·17 h-1(正常參考值18～75 nmol·mg-1·17 h-1)。診斷為成年型球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(Krabbe)病，給予B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、巴氯芬緩解肢體痙攣狀態(tài)后好轉(zhuǎn)出院?；颊叱鲈汉罄^續(xù)長(zhǎng)期口服上述藥物，每年均靜脈輸注丙種球蛋白，臨床癥狀無(wú)明顯進(jìn)展。

注：A～D.腦干、雙側(cè)海馬、胼胝體、側(cè)腦室旁異常密度信號(hào)灶；E.彌漫性腦萎縮；F.胸髓內(nèi)見(jiàn)線狀長(zhǎng)T2密度信號(hào)

注：患者(A)及其子(B)c.1418G>A雜合變異，紅色箭頭所指為變異位點(diǎn)，患者丈夫(C)未發(fā)現(xiàn)變異

討 論球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(globoid cell leukodystrophy，GLD)又稱(chēng)Krabbe病，是由于GALC基因缺陷導(dǎo)致半乳糖腦苷脂蓄積于神經(jīng)系統(tǒng)而引發(fā)的疾病，確診的主要依據(jù)是GALC活性缺乏和基因?qū)W檢測(cè)。該病發(fā)病率約為1 /10萬(wàn)，主要發(fā)生于嬰幼兒，超過(guò)20歲的成年型不足5%[1-2]。本例為國(guó)內(nèi)報(bào)道起病年齡最大的患者。成年型Krebbe病較早發(fā)型癥狀輕、進(jìn)展緩慢，主要表現(xiàn)為痙攣性截癱、步態(tài)障礙、精神障礙、視聽(tīng)障礙、語(yǔ)言障礙、周?chē)窠?jīng)病變等[3-4]，本例符合成年型Krabbe病臨床表現(xiàn)。因?yàn)楸静】杀憩F(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)的肢體無(wú)力和行走困難，所以與多發(fā)性硬化難以鑒別[4-5]。

Krabbe病的典型影像學(xué)特征是皮質(zhì)脊髓束或腦室周?chē)踪|(zhì)對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)，少數(shù)僅顯示輕度腦萎縮[3,6]。本例患者M(jìn)R提示病變累及雙側(cè)額葉、腦室旁、基底節(jié)區(qū)及胼胝體壓部，以及雙側(cè)顳葉海馬、腦干和脊髓這些少見(jiàn)部位。脊髓內(nèi)散在片條狀異常信號(hào)與多發(fā)性硬化相似，兩者鑒別點(diǎn)在于多發(fā)性硬化多不具有對(duì)稱(chēng)性和沿皮質(zhì)脊髓束分布的特點(diǎn)。此外，90%Krabbe病患者電生理檢查可發(fā)現(xiàn)周?chē)窠?jīng)受損，部分為亞臨床病變[7]，而本例MR及肌電圖無(wú)周?chē)窠?jīng)受損的證據(jù)。Krabbe病患者腦脊液檢查大多正常，或有輕度蛋白升高。本例與Tomás等[5]報(bào)道的病例相似，腦脊液OB、SOB陽(yáng)性，IgG指數(shù)和24h IgG合成率異常而在血清中正常，提示腦脊液存在體液免疫反應(yīng)。目前認(rèn)為Krabbe病的機(jī)體免疫反應(yīng)激活先于臨床癥狀和白質(zhì)病理性改變[8]。本例患者出院后定期輸注丙種球蛋白，隨訪3年病情穩(wěn)定。免疫治療是否可使Krabbe病患者獲益需進(jìn)一步證實(shí)。Krabbe病尚無(wú)特異性根治措施，在癥狀出現(xiàn)之前行造血干細(xì)胞移植(HSCT)是唯一證實(shí)有效的治療方法，基因治療和酶替代療法仍處于實(shí)驗(yàn)階段。所以，對(duì)于Krabbe病家系通過(guò)產(chǎn)前診斷避免基因缺陷患兒的出生更具意義。

Krabbe病由GALC基因突變引起，該基因位于14q31號(hào)染色體，編碼GALC，對(duì)鞘糖脂的分解代謝發(fā)揮至關(guān)重要的作用。人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)編錄了至少237個(gè)導(dǎo)致Krabbe病的突變基因[2]。在本例患者及其兒子GALC基因中發(fā)現(xiàn)c.1418G>A的雜合核苷酸變異為錯(cuò)義變異，該變異導(dǎo)致第473號(hào)氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸(p.Arg473His)，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響?；颊邇鹤?7歲尚未發(fā)病或?yàn)檠舆t顯性，由于缺少受檢者父母檢驗(yàn)樣本，所以未進(jìn)行父母來(lái)源驗(yàn)證工作。c.1418G>A變異為新的致病突變，在100例正常人、基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)、人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中均未檢出該突變，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)也未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。新突變基因c.1418G>A的發(fā)現(xiàn)拓展了Krabbe病的基因突變譜，或?yàn)槌赡晷蚄rabbe病的特殊變異。

本例患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)表現(xiàn)符合MacDonald原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，多次誤診為“多發(fā)性硬化”，顱腦影像學(xué)顯示病變沿皮質(zhì)脊髓束分布的特點(diǎn)、酶學(xué)及基因?qū)W檢測(cè)是2種疾病鑒別診斷的關(guān)鍵點(diǎn)。