陳喆，宿瑋潔，張美沙綜述 常宏審校

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段，目前全球心力衰竭患者數(shù)量接近2 600萬，造成了嚴重的醫(yī)療和社會經(jīng)濟負擔(dān)[1]。《中國心血管病報告 2018》概要[2]中顯示，我國心力衰竭患者已達450萬，隨著年齡增長，心力衰竭的患病率顯著上升。目前，雖然針對心力衰竭的發(fā)病機制、病理生理及防治均取得了顯著成效，但心力衰竭的整體預(yù)后仍較差，病死率和再住院率均較高。CHF患者不僅心功能受損，而且運動不耐受，容易出現(xiàn)疲勞、氣短和活動受限，限制了其生活質(zhì)量的提高[3]?；顒邮芟薜扰R床表現(xiàn)的出現(xiàn)，不僅是心臟功能的降低，多種因素造成的骨骼肌萎縮的影響同樣值得注意[4]。骨骼肌萎縮在CHF患者的早期階段就已經(jīng)出現(xiàn)[5]，疲乏、氣短等癥狀的出現(xiàn)可隨著骨骼肌萎縮的增加而加重。骨骼肌萎縮不僅限制CHF患者日常生活，還影響其生活質(zhì)量和預(yù)后，顯著增加其發(fā)病率和病死率[6-7]。所以，骨骼肌萎縮直接影響著心力衰竭的預(yù)后，在CHF的治療上不僅要改善心臟功能，防治骨骼肌萎縮和提高患者生活質(zhì)量也是亟待解決的難題。本文就慢性心力衰竭合并骨骼肌萎縮的結(jié)構(gòu)和代謝異常、相關(guān)的分子機制和治療進行綜述。

1 慢性心力衰竭后骨骼肌的變化

慢性心力衰竭時，骨骼肌的形態(tài)和功能發(fā)生了改變。究其原因，是毛細血管密度降低，骨骼肌營養(yǎng)供應(yīng)異常，肌肉質(zhì)量降低，肌纖維類型改變和能量代謝能力異常所致[8]。具體表現(xiàn)為以下兩個方面。

1.1 骨骼肌形態(tài)改變 慢性心力衰竭時骨骼肌出現(xiàn)萎縮是骨骼肌的特征性改變之一，19.5%的CHF患者合并肌肉萎縮[7]。磁共振檢查顯示，心力衰竭患者的腓腸肌出現(xiàn)變化，表現(xiàn)為體積降低，肌肉中水和脂質(zhì)的含量增加，提示肌肉中蛋白質(zhì)含量減少[9]。骨骼肌纖維包括Ⅰ型和Ⅱ型：Ⅰ型肌纖維由氧化代謝供能，收縮速度較慢, 肌力小, 有較強的抗疲勞能力，提供持續(xù)的運動能力；Ⅱ型肌纖維由糖酵解供能，是一種無氧供能，收縮速度較快, 肌力大, 但是容易疲勞[10]。在嚴重心力衰竭患者中，其骨骼肌纖維類型發(fā)生了轉(zhuǎn)變，Ⅰ型纖維比率下降，Ⅱ型纖維比率相對增加，這種纖維的轉(zhuǎn)變與運動能力密切相關(guān)，所以心力衰竭患者出現(xiàn)運動不耐受。心力衰竭后，患者骨骼肌的毛細血管在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生了改變[11]：長度、面積及表面積下降，肌纖維的數(shù)量也下降，同時血流動力學(xué)改變，這些都導(dǎo)致其供氧量顯著減少，促使骨骼肌對運動不耐受，運動能力降低。

1.2 骨骼肌能量代謝異常 骨骼肌的能量代謝異常主要表現(xiàn)在3個方面：糖、脂和蛋白質(zhì)代謝。糖代謝異常主要體現(xiàn)在胰島素抵抗和糖耐量異常，F(xiàn)ukushima等[12]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭小鼠的骨骼肌中Akt磷酸化水平下降，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的膜轉(zhuǎn)位水平也下降，造成肌肉對葡萄糖的攝取降低。心力衰竭時，骨骼肌由于氧化代謝能力降低，對于脂質(zhì)的氧化利用減少，造成脂質(zhì)大量沉積在骨骼肌。在對擴張型心肌病導(dǎo)致心力衰竭患者的檢查中，發(fā)現(xiàn)患者骨骼肌中脂質(zhì)的含量是正常人的2倍多[13]。大量脂質(zhì)沉積會加重線粒體功能惡化，造成能量代謝障礙。心力衰竭時，骨骼肌蛋白質(zhì)代謝也出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為合成和降解失衡，合成的肌肉比降解的要少[14]。蛋白質(zhì)合成—分解代謝失衡是肌肉萎縮發(fā)生的重要機制之一[15]。體內(nèi)蛋白質(zhì)合成和分解通路的平衡對肌肉質(zhì)量有著至關(guān)重要的影響，若打破蛋白質(zhì)合成與分解通路之間的平衡，則會導(dǎo)致肌肉的增生或萎縮[16]。

2 慢性心力衰竭合并骨骼肌萎縮的分子機制

2.1 泛素蛋白酶體途徑 正常細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的代謝是一個持續(xù)降解和再合成動態(tài)平衡的過程。泛素蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome system，UPS)是細胞內(nèi)ATP依賴的蛋白質(zhì)選擇性降解的主要途徑，由泛素、泛素相關(guān)酶和蛋白酶體組成，能夠降解細胞內(nèi)大部分泛素化的蛋白質(zhì)[17]。而蛋白質(zhì)代謝異常如肌萎縮，可導(dǎo)致UPS過度活化，引起蛋白質(zhì)過度降解[18]，最終導(dǎo)致肌萎縮。

泛素蛋白連接酶(E3)是UPS的關(guān)鍵酶，其中肌肉環(huán)指蛋白-1(muscle ring-finger protein-1, MuRF-1)和肌肉萎縮相關(guān)的F-box蛋白(muscle atrophy F-box, MAFbx/atrogin-1)轉(zhuǎn)錄啟動UPS，泛素—蛋白酶體系統(tǒng)中蛋白質(zhì)的泛素化是通過特異的泛素蛋白連接酶E3對蛋白質(zhì)底物的準確選擇來調(diào)節(jié)[19-20]。研究表明，MuRF1位于肌節(jié)，可降解粗肌絲中含有肌球蛋白結(jié)構(gòu)域的其他蛋白質(zhì)，如肌球蛋白輕鏈和肌球蛋白結(jié)合蛋白C，從而造成肌肉萎縮[21]；MAFbx可能通過下調(diào)蛋白質(zhì)起始因子eIF3-f 的表達抑制蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致肌肉萎縮[22]。在慢性心力衰竭小鼠模型中，泛素蛋白酶體通路在CHF所致骨骼肌萎縮中起重要作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，MAFbx(即atrogin-1)和 MuRF-1是調(diào)控骨骼肌蛋白質(zhì)降解中心途徑的2個特異性關(guān)鍵酶[20,24]。MuRF-1和MAFbx是涉及p38 MAPK/FoxO信號的下游部分[25]。在去神經(jīng)支配、懸掛固定、高劑量地塞米松或炎性細胞因子處理導(dǎo)致的肌肉萎縮模型中均可見 MuRF-1和MAFbx轉(zhuǎn)錄增加，抑制小鼠肌肉中MuRF-1和MAFbx的表達，則可減少肌肉降解[24,26]。張聰聰?shù)萚23]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭小鼠中，AKT/FoxOs轉(zhuǎn)錄因子激活，骨骼肌的泛素—蛋白酶體通路被激活，MAFbx和 MuRF-1 2種泛素連接酶的表達增加，引起骨骼肌的蛋白質(zhì)泛素化增加，發(fā)生骨骼肌萎縮。由此可見，UPS在骨骼肌萎縮中占有重要地位，該通路的活化能夠誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的發(fā)生。MuRF-1和MAFbx作為骨骼肌萎縮的關(guān)鍵酶，是潛在的治療干預(yù)靶點，對兩者的調(diào)控可能成為臨床上防治骨骼肌萎縮的關(guān)鍵點。

2.2 肌肉生長抑制素 肌肉生長抑制素簡稱肌抑素，又稱生長分化因子8(GDF-8)，是骨骼肌大量再生過程中的負性肌肉生長調(diào)節(jié)因子[27]，通過神經(jīng)—體液系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨骼肌的數(shù)量和大小。肌抑素在骨骼肌中表達最多，在快速肌纖維(糖酵解供能)中表達高于緩慢肌纖維(氧化代謝供能)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者肌肉中生長抑制素mRNA表達顯著增加[29]。Breitbart等[30]采用心肌細胞特異性缺失肌抑素(MSTN-CKO)構(gòu)建小鼠模型，該模型心肌選擇性缺乏肌抑素mRNA，但骨骼肌中能檢測到肌抑素mRNA及其前體蛋白。野生型小鼠和MSTN-CKO小鼠在2個月大時血清中活性肌抑素水平相當(dāng)。2周壓力超負荷刺激后，野生型小鼠血清肌抑素水平升高約3倍，而MSTN-CKO小鼠血清肌抑素水平無明顯升高。這些數(shù)據(jù)表明，在病理負荷的情況下，心臟釋放肌抑素進入循環(huán)，產(chǎn)生高水平的血清肌抑素。該團隊還發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠血清肌抑素水平升高與骨骼肌萎縮有關(guān)，表現(xiàn)為股四頭肌、腓腸肌和比目魚肌均出現(xiàn)肌肉質(zhì)量下降。而在MSTN-CKO小鼠中，沒有觀察到骨骼肌質(zhì)量的下降(即沒有萎縮)。該研究表明，心臟肌抑素在壓力過載所致小鼠心力衰竭時引起的肌肉萎縮中起著重要作用。Heineke 等[31]研究顯示，心力衰竭小鼠中血清肌抑素明顯增加，同時小鼠伴有肌肉萎縮，而在心肌細胞中敲除肌抑素的小鼠未出現(xiàn)肌肉萎縮。Yoshida等[32]發(fā)現(xiàn)肌抑素能抑制Akt磷酸化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少，蛋白質(zhì)降解增加，從而引起骨骼肌萎縮、纖維化，進一步加重心力衰竭的癥狀。這些研究提示，心力衰竭患者中高水平的肌抑素很可能是適應(yīng)性不良壓力負荷導(dǎo)致的，治療性的抑制血清肌抑素水平可能會使肌肉質(zhì)量和力量改善，甚至可能會改善心臟功能。

2.3 胰島素樣生長因子-1 胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是一種合成代謝生長因子，可以刺激蛋白合成和衛(wèi)星細胞增殖，同時抑制蛋白降解，并參與諸多病理生理過程。該物質(zhì)還在骨骼肌中合成，并以自分泌和旁分泌的方式刺激特定的信號通路從而調(diào)節(jié)肌肉生長，對于骨骼肌的生長具有重要作用。Chen等[33]研究老年肌少癥患者發(fā)現(xiàn)，采用抗阻訓(xùn)練的患者血清IGF-1濃度顯著高于對照組，表明IGF-1在改善骨骼肌方面有重要作用。另外，IGF-1能夠抑制E3泛素蛋白連接酶Atrogin-1和MuRF-1的表達，防止骨骼肌出現(xiàn)萎縮[34-35]。Yoshida等[32]發(fā)現(xiàn)，IGF-1與IGF-1受體(IGF-1R)結(jié)合，之后通過刺激胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)和磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)，使得至少2條信號通路被激活：RAS-Raf-MEK-ERK通路和PI3K-Akt通路。這2條信號通路對肌肉細胞的增生起到相反的作用，并且PI3K-Akt通路能抑制分化型肌管RAS-Raf-MEK-ERK信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。PI3K-Akt通路在骨骼肌中占有重要地位[36]。IGF-1可以啟動PI3K/Akt信號通路，這是肌蛋白合成和分解的關(guān)鍵點，IGF-1/PI3K/Akt信號通路的激活能從多個環(huán)節(jié)促進蛋白合成，抑制蛋白降解，防止肌肉萎縮[37]。重度心力衰竭患者使用心室輔助裝置可以增加其骨骼肌中IGF-1的表達，增加肌纖維的橫截面積，表明IGF-1在骨骼肌萎縮的改善中發(fā)揮重要作用[38]。

2.4 血管緊張素Ⅱ 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素—血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)的主要效應(yīng)分子，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺、血管和腎臟等具有多種生理調(diào)節(jié)作用，包括血壓調(diào)節(jié)和水鹽代謝平衡調(diào)節(jié)。此外，RAS在心血管疾病的發(fā)病過程中起著重要作用，尤其是在心力衰竭中發(fā)揮著不可替代的作用。

慢性心力衰竭患者體內(nèi)血管緊張素Ⅱ水平升高，并且發(fā)生骨骼肌質(zhì)量下降，體質(zhì)量減輕[32]。實驗研究證明，輸注Ang Ⅱ可導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加和IGF-1信號傳導(dǎo)減少，這是由于骨骼肌IGF-1信號的傳導(dǎo)是骨骼肌中蛋白質(zhì)合成的主要代謝途徑[39]。研究發(fā)現(xiàn)，Ang Ⅱ可以增強UPS活性，促進蛋白降解[40]。動物實驗證明[41]，Ang Ⅱ的注射可以增加MuRF-1表達，增強UPS活性，加速蛋白水解，并且可以激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)。Caspas-3不僅是調(diào)亡的關(guān)鍵執(zhí)行者之一，也是一個加速肌肉蛋白降解的起始步驟，降解具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的肌原纖維，進而加速UPS的激活，促進蛋白降解，最終導(dǎo)致肌萎縮[42]。其他研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ還能引起炎性因子如TNF-α的升高，進而激活FOXO1，刺激MuRF-1和Atrogin-1的轉(zhuǎn)錄，激活UPS，引起蛋白降解，骨骼肌萎縮[39,43]。AKT作為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶的協(xié)同作用下，胞漿內(nèi)的AKT與磷脂酰肌醇2 磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇3磷酸(PIP3)相結(jié)合，使得AKT轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜，從而促進Ser473和Thr308 2個位點的磷酸化。而Ser473和/或Thr308位點的磷酸化則是AKT激活的必要條件，活化后的AKT促使轉(zhuǎn)錄因子 FOXO1磷酸化，后者從細胞核移到細胞質(zhì)，被泛素蛋白酶體降解，從而其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性受到抑制[23]。FOXO1可以調(diào)節(jié)Atrogin-1和MuRF-1，而AKT能使 FOXO1失活，從而抑制骨骼肌萎縮。當(dāng)骨骼肌發(fā)生萎縮時，PI3K/Akt信號通路下調(diào)，F(xiàn)OXO1重新回到細胞核，上調(diào)Atrogin-1和MuRF-1的表達，從而加重肌肉萎縮[44]。

2.5 炎性細胞因子 研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者中，促炎性細胞因子在血循環(huán)中濃度持續(xù)升高[45]，其中起主要作用的是白介素類和腫瘤壞死因子。TNF-α、TGF-β和IL-1、IL-12、IL-8、IL-18等是心臟應(yīng)激后最常見的促炎細胞因子。當(dāng)發(fā)生慢性心力衰竭時，心臟通過免疫系統(tǒng)來啟動損傷組織的修復(fù)機制[46]。隨著自身免疫的參與，心力衰竭后促炎細胞因子儲備顯著增加[47]。TNF-α可使 NF-κB 抑制物IKB磷酸化而降解，從而激活NF-κB，使之能夠迅速進入細胞核，啟動轉(zhuǎn)錄因子FOXO，進而導(dǎo)致MuRF-1表達，并引起肌肉蛋白的降解[48-49]。

其他如睪酮和乙?；嚢彼嵩诠趋兰∥s中也發(fā)揮作用。睪酮能影響肌肉質(zhì)量和功能，CHF患者體內(nèi)的睪酮水平顯著下降，低睪酮水平與CHF患者的活動能力降低密切相關(guān)，而且睪酮通過抑制泛素連接酶中的Atrogin-1和MuRF-1來維持肌肉質(zhì)量，防止骨骼肌萎縮[50-52]。Tsuda等[53]發(fā)現(xiàn)，乙?；嚢彼峥梢栽鰪姽趋兰【€粒體的乙?；?，進而影響線粒體β氧化，降低患者的運動能力。

3 治療

長期以來，人們對于CHF的治療重在改善心功能，對骨骼肌病變后的肌少癥造成的危害重視不足，使得CHF患者的生活質(zhì)量得不到相應(yīng)改善。目前，針對肌少癥的研究主要集中在營養(yǎng)、藥物和運動醫(yī)學(xué)3個領(lǐng)域，體育鍛煉、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和必需氨基酸等也成為治療CHF合并肌少癥的主要方法[54-56]。但是藥物對CHF患者合并肌少癥的治療作用仍沒有完全被認可，同時CHF患者可能難以掌控運動訓(xùn)練的強度和時間。而其他一些治療方法，包括肌肉生長抑素抑制劑、UPS抑制劑、重組生長激素、睪酮等，雖有一定改善骨骼肌萎縮的作用，但均為實驗研究或是小樣本研究，不能證明其臨床有效性[57]。這些現(xiàn)象的存在勢必促使尋求有效的治療藥物來防治肌少癥，提高CHF患者的生活質(zhì)量和生存率。中醫(yī)在CHF合并骨骼肌問題的治療上占有重要地位，臨床研究提示，八珍湯聯(lián)合曲美他嗪在治療CHF合并肌少癥方面效果良好，表現(xiàn)為改善患者的心功能、提升肌肉質(zhì)量及肌肉力量[58]。彭杰等[59]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，溫腎活血方通過降低MAFbx和MuRF-1 mRNA表達，降低骨骼肌細胞凋亡來提高大鼠心力衰竭后的運動耐量。

4 小結(jié)

慢性心力衰竭患者不僅面臨心功能的異常，還伴隨著骨骼肌的病變，而骨骼肌的病變嚴重影響了慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量提高和病情進展。目前，慢性心力衰竭合并骨骼肌萎縮的機制尚未完全明確，臨床尚未足夠重視肌萎縮在心力衰竭發(fā)展中的作用。同時，針對心力衰竭合并肌萎縮的治療仍存在不足，缺少高質(zhì)量的臨床試驗明確藥物的有效性。有待國內(nèi)外學(xué)者繼續(xù)深入研究心力衰竭合并骨骼肌萎縮的發(fā)病機制，進行有效治療藥物的探索，為患者的臨床治療提供依據(jù)。