亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤研究進展

        2021-11-29 05:59:17宋穎韓葉綜述吳重陽審校
        疑難病雜志 2021年10期
        關(guān)鍵詞:激酶淋巴瘤靶向

        宋穎,韓葉綜述 吳重陽審校

        原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)特指發(fā)生在“免疫豁免區(qū)”—中樞神經(jīng)系統(tǒng)的罕見淋巴瘤,占顱內(nèi)腫瘤的4%和結(jié)外淋巴瘤的4%~6%[1],是繼膠質(zhì)母細胞瘤和彌漫性星形細胞瘤之后,發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第三種最常見的惡性腫瘤。目前,世界衛(wèi)生組織(WHO)將PCNSL設(shè)為一個獨特亞型,屬于侵襲性非霍奇金淋巴瘤范圍,病變可累及大腦、脊髓、軟腦膜或眼睛的玻璃體和視網(wǎng)膜部分,發(fā)病中位年齡為56歲,男性略高于女性(男∶女=3∶2),超過90%以上PCNSL患者的病理類型為彌漫性大B細胞淋巴瘤(PCNS DLBCL)[2]。病因尚不明確,有研究認為,PCNSL發(fā)生與年齡和免疫抑制狀態(tài)[包括人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或醫(yī)源性免疫抑制]相關(guān)[3]。本文綜述PCNS DLBCL(下述簡稱為PCNSL)的臨床特征、主要組織形態(tài)學、免疫表型和遺傳學特征、靶向治療及預后進展。

        1 臨床特征

        PCNSL患者臨床特征缺乏特異性,根據(jù)所累及的中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位不同而表現(xiàn)不同,疾病進展快,通常在數(shù)周內(nèi)發(fā)生。約70%患者因腦實質(zhì)或軟腦膜受累出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損,高達43%患者出現(xiàn)非特異性行為或神經(jīng)認知改變,33%患者因顱內(nèi)壓升高導致頭痛、意識混亂、惡心和嘔吐等表現(xiàn),20%~25%的PCNSL病例累及眼部(視網(wǎng)膜、玻璃體、視網(wǎng)膜下色素上皮間隙或視神經(jīng)頭),患者可能出現(xiàn)視力模糊、視力下降、飛蚊癥,但較少發(fā)生,通常無癥狀或只有類似葡萄膜炎的輕微癥狀;當腫瘤累及脊髓,通常是累及胸髓的離散髓內(nèi)結(jié)節(jié),與其他髓內(nèi)腫瘤的癥狀相似,取決于在脊髓內(nèi)的位置,可能僅感到不對稱的感覺變化、四肢無力,以及膀胱或腸道功能障礙,易造成誤診。與原發(fā)性腦腫瘤(膠質(zhì)瘤)或腦轉(zhuǎn)移瘤患者相比,PNCSL病變較少累及皮質(zhì),因此患者癲癇發(fā)作(14%)較為罕見[4-6];另外臨床上也幾乎未觀察到僅軟腦膜受累而無腦實質(zhì)病變或孤立的脊髓病變患者,在非中樞淋巴瘤患者中觀察到的典型癥狀,如發(fā)熱、出汗和體質(zhì)量減輕等,在PCNSL中也并不常見。

        2 診斷

        2.1 影像學及組織病理學 對于出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的患者,磁共振成像(MR)是診斷PCNSL首選的方式,病變通常對稱,位于腦室周圍深部白質(zhì),偶爾有室管膜下延伸,多累及胼胝體,信號均勻、DWI 呈高信號,均勻地對比增強,無出血或壞死、伴有不同程度的病灶周圍水腫,但水腫相對較輕[7]。而多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病和偶爾的膠質(zhì)瘤等顱內(nèi)疾病,與PCNSL有類似的MR表現(xiàn),且都對皮質(zhì)類固醇有短暫反應。因此PCNSL的明確診斷主要是通過病理診斷,現(xiàn)有指南推薦首選立體定向活檢術(shù)行病理分析,但如有眼部或腦脊液受累的證據(jù),玻璃體切除術(shù)或腦脊液細胞學檢查即可確診[8]。PCNSL腫瘤組織標本肉眼通常顯示出柔軟和蒼白的魚肉外觀,顯微鏡下腫瘤組織通常由中心母細胞組成,較少由免疫母細胞組成,以彌漫性、侵襲性或血管周圍生長模式浸潤神經(jīng)實質(zhì),腫瘤細胞多數(shù)可見核分裂相,偶見病理性核分裂相;病變區(qū)域顯示反應性T細胞和活化巨噬細胞及反應性星形膠質(zhì)細胞浸潤的強炎性反應,周圍小血管和毛細血管數(shù)目增多,血管周圍反應性T細胞浸潤(RPVI),腫瘤周圍輕度水腫。免疫組織化學染色與系統(tǒng)性DLBCL相同,表達B細胞標志物如CD19、CD20、CD22和CD79a,漿細胞標志物(CD38、CD138)不存在,部分可表達CD10、BCL-6、CD30等,Ki-67增殖指數(shù)高。MUM1和BCL-6的共表達在正常生發(fā)中心不存在,然而,這2種標記可以在大約50%的PCNSL患者中同時顯示,提示腫瘤細胞正處在離開生發(fā)中心階段,因此大多數(shù)PCNSL患者免疫組化與生發(fā)中心后或活化的B細胞(ABC)免疫表型(CD10-,BCL6+,MUM1/IRF4+)相似[5,9-10]。

        2.2 分子遺傳學 從分子學的角度分析,基因改變可以作為診斷生物標志物或個性化治療的靶點,在過去的10年里,下一代測序(NGS)的發(fā)展極大促進了通過靶向和全外顯子測序鑒定PCNSL中基因改變的研究,但由于疾病的罕見性及腫瘤存在的特殊部位阻礙了研究的進展。一些分子和遺傳改變可能導致腫瘤的發(fā)生,包括原癌基因和抑癌基因的突變,遺傳物質(zhì)的獲得和丟失,以及一些重要信號通路的異常激活。多項研究表明,PCNSL大多表現(xiàn)為6p21(HLA)、6q21 (PRDM1)、6q23 (TNFAIP3)、8q12 (TOX)、9p21(TOX、CDKN2A、CDKN2B)缺失,7q、9p24.1(PD-L1/PD-L2)、11q和12號(ETV6)染色體拷貝增加[11];最常見的突變包括NF-κB 途徑(PIM1、MYD88、IRF4、CARD11),B細胞受體信號(CD79B、CD79A 、ITPKB),JAK-STAT信號通路 (CCND1、SOCS1、STAT6、STAT3),以及調(diào)節(jié)細胞周期/凋亡基因(即TP53、CCND3、BTG2、PIM1、CDKN2A、ATM)、染色質(zhì)(即KMT2D)和轉(zhuǎn)錄(即C-MYC、PRDM1、TBL1XR1)調(diào)節(jié)途徑等基因,與系統(tǒng)性DLBCL的突變靶點有相當大的重疊[11-15]。但最近也有研究揭示了其特異性,對于DLBCL,MYD88突變通常局限于非生發(fā)中心亞型(non-GCB)中,而PCNSL生發(fā)中心亞型(GCB)患者也出現(xiàn)MYD88的突變,且突變在GC和活化B細胞亞型(ABC)中分布相似。此外有研究對77例PCNSL和17例繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(SCNSL)患者進行研究發(fā)現(xiàn),3%PCNSL患者CSMD2和CSMD3基因中存在突變,盡管突變頻率較低,但這只在PCNSL患者中檢測到,也許是導致PCNSL疾病發(fā)生的主要基因[12, 15]??傊P(guān)于PCNSL的生物學研究尚不完善,部分仍存在爭議,目前熱點研究的突變通路及發(fā)生突變較多的基因可能對靶向治療提供一定的分子學依據(jù)。

        NF-κB信號通路是一種參與多種淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤增殖的信號通路,其異常和激活是PCNSL的標志。NF-κB通路中的許多基因在同一腫瘤中同時發(fā)生突變,最常見的突變是PIM1和MYD88,其次是IRF4、CARD11和PRDM1[15]。PIM1癌基因定位于染色體6p21.2,是一類新型絲氨酸/蘇氨酸激酶,能夠激活基因轉(zhuǎn)錄和細胞周期,通過直接或間接調(diào)控靶點抑制細胞凋亡,參與JAK/STAT通路,并對NF-κB通路上游調(diào)控因子和下游靶點表達水平產(chǎn)生影響。研究在表達PIM1的突變細胞中發(fā)現(xiàn)NF-κB上游調(diào)節(jié)因子TLR4/7和IL1R1的上調(diào)[16]。此外PIM-1還通過調(diào)節(jié)帽依賴性蛋白MYC的轉(zhuǎn)錄活性和細胞周期進程來促進腫瘤發(fā)生[17]。MYD88作為信號銜接蛋白,在刺激toll樣受體(TLRs)、IL-1和IL-18受體后激活NF-κB通路。其中大多數(shù)突變?yōu)門IR結(jié)構(gòu)域疏水核心265位點處脯氨酸被亮氨酸所取代 (L265P)[18]。L265P突變體可通過自發(fā)組裝含有白介素1受體激活激酶(IRAK1)和白介素4受體激活激酶(IRAK4)的蛋白復合物促進細胞生存,導致IRAK4激酶活性、IRAK1磷酸化、NF-κB信號轉(zhuǎn)導、JAK激酶激活STAT3,并分泌IL-6、IL-10和干擾素-β[19]。MYD88信號通路對于PCNSL的發(fā)病機制是不可或缺的,因此支持開發(fā)IRAK4激酶抑制劑和該通路的其他成分,將有助于治療帶有MYD88突變的PCNSL患者。IRF4(又稱MUM1)是淋巴細胞、髓細胞和樹突狀細胞分化和成熟幾個步驟的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[20]。與系統(tǒng)性DLBCL相比,高比例的BCL6/MUM1/IRF4共表達已被證明是PCNSL的一個特征[21],這可能成為治療的又一靶點。CARD11屬于BCM復合體,由BCL10、CARD11和MALT組成,位于B細胞受體(BCR)復合物的下游,通常與MYD88和CD79B突變重合,與NF-κB通路的激活有關(guān),但目前CARD11突變在治療或預后方面尚未發(fā)現(xiàn)價值[22]。此外與正常反應性B淋巴細胞或系統(tǒng)性DLBCL相比,PCNSL具有更顯著的CD79B表達。CD79B是免疫球蛋白超家族的一個成員,與CD79A共同啟動由BCR復合物激活的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián),觸發(fā)下游的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)激活來促進BCR信號傳遞,最終導致NF-κB通路的激活[23-24]。

        多項研究表明,JAK/STAT通路的結(jié)構(gòu)性激活可誘導腫瘤的持續(xù)生存,參與JAK/STAT信號通路的分子可能是促進PCNSL發(fā)病機制的調(diào)控因素[25]。STAT3是一種致癌轉(zhuǎn)錄因子,激活的STAT3進入細胞核,調(diào)控靶基因的表達,從而促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷移和血管生成。多變量生存分析表明,STAT3磷酸化是PCNSL中PFS較短的獨立預后因素,因此STAT3抑制劑作為新型靶向藥物具有很大的開發(fā)潛力[26]。此外IL-6和IL-10等細胞因子可通過上調(diào)PCNSL中的JAK1/STAT3/STAT6的構(gòu)成性激活來刺激B細胞增殖和存活,而MYD88的下調(diào)可顯著降低IL-6和IL-10的分泌及STAT3的磷酸化[19, 25]??傊ㄟ^NF-κB和IAK/STAT通路功能的相互作用,能夠誘導促腫瘤發(fā)生基因(包括血管生成和缺氧基因、趨化因子和免疫抑制細胞因子)協(xié)同促進腫瘤發(fā)展[27]。

        多數(shù)PCNSL患者可檢測到細胞周期調(diào)控因子CDKN2A的DNA甲基化導致的沉默。CDKN2A,也被稱為TP16,是一個在基因組穩(wěn)定性中起重要作用的腫瘤抑制基因。P16為其編碼的一種蛋白,特異性抑制CDK4和CDK6,并可能通過對CDK4/細胞周期蛋白D1復合物活性的抑制作用來阻斷G1細胞周期進程,CDKN2A純合子缺失的PCNSL患者預后較差[18,28]。6q21中包含編碼BLIMP1蛋白的PRDM1基因,作為腫瘤抑制基因,在PCNSL和ABC亞型DLBCL中發(fā)揮重要作用。PRDM1基因失活突變與BLIMP1蛋白表達缺失相關(guān),這些突變可能通過阻斷末端B細胞分化來促進腫瘤的發(fā)生。目前也有小樣本研究表明,6q21 (PRDM1)缺失與總生存期(OS)較短相關(guān)[16]。

        3 靶向治療

        過去幾十年中,以大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為主的化療、放療、靶向治療和干細胞移植極大地促進了PCNSL患者的緩解,患者的預后有了顯著改善。但由于年齡大、延遲神經(jīng)毒性、耐藥性或復發(fā)等因素,30%~50%的患者無法從這種治療中受益,且對總體生存率和長期生存率仍具挑戰(zhàn)性。因此,開發(fā)新的、安全的靶向藥物對于治療至關(guān)重要,且目前其尚用于復發(fā)/難治(R/R)患者。值得探究的靶點和途徑包括NF-κB途徑、B細胞受體、JAK/STAT途徑、PI3K/mTOR通路、IRF4、BCL-6、PIM激酶及PD-1/PD-L1等[29]。

        BCR信號通路可能靶向于不同的信號節(jié)點,上游抑制可靶向脾酪氨酸激酶(SYK)、磷脂酰肌醇-3 -激酶(PI3K)、BTK或白介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK),下游可被免疫調(diào)節(jié)藥物(IMiDs)抑制,如沙利度胺及其類似物來那度胺和泊馬度胺抑制IRF4,或黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1 (MALT1)抑制劑等。后NF-κB轉(zhuǎn)錄因子通過抑制κB (IκB)保留在細胞質(zhì)中。IκB激酶(IKK)磷酸化IκB,然后被蛋白質(zhì)體降解,導致NF-κB轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核導致基因表達的改變,蛋白酶體介導的IκB水解可能是BCR信號軸的另一個方面,可以被蛋白酶體抑制劑如硼替佐米靶向。

        伊布替尼(Ibrutinib)是一種不可逆的BTK選擇性抑制劑,以BCR信號為靶點,在BCR亞基CD79B和MYD88發(fā)生突變的淋巴瘤中特別活躍,因此多項研究在PCNSL患者中測試了BTK抑制劑的臨床作用。其中一項針對PCNSL R/R患者的Ⅱ期臨床試驗應用伊布替尼560 mg/d單藥治療,治療2個月后,可進行評估的患者44例中31例(70.45%)獲得了疾病控制,13例(29.55%)治療失敗,在所有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)均觀察到對藥物的反應,盡管PFS中位數(shù)僅為4.8個月,但15例在1年后持續(xù)緩解。需要特別指出的是2例患者出現(xiàn)了肺曲霉病[30]。此外多項包括伊布替尼在內(nèi)的聯(lián)合方案,如伊布替尼聯(lián)合替莫唑胺、依托泊苷、多霉素、地塞米松與利妥昔單抗(DA-TEDDi-R)方案等,均展現(xiàn)出可觀的臨床療效[31]。盡管PCNSL患者對BTK抑制劑高度敏感,但在大多數(shù)研究中,不良反應都是短暫的。多項臨床研究表明,mTOR抑制劑及PI3K抑制劑可能存在血腦屏障穿透受限,導致臨床低反應,目前尚有一些包含針對PI3K/mTOR軸的藥物臨床試驗正在進行中[32]。來那度胺(Lenalidomide)作為一種有效的抗增殖和免疫調(diào)節(jié)劑,對PCNSL患者展現(xiàn)出臨床活性。一項針對老年P(guān)CNSL患者Ⅱ期臨床試驗應用低劑量來那度胺維持,患者耐受性良好,中位時間為18.9(0.9~65.2)個月,這說明來那度胺維持PCNSL的可行性[33]。此外藥物聯(lián)合方案,如Len聯(lián)合利妥昔單抗(R2方案)在R/R 患者中表現(xiàn)出顯著的療效,但由于中位反應持續(xù)時間短,尚不能成為R/R PCNSL的標準治療。目前仍需要進行進一步隨機研究,評估來那度胺聯(lián)合治療對提高一線誘導治療反應率的益處[34]。

        因PCNSL患者多出現(xiàn)染色體9p24.1拷貝數(shù)變化,Nayak等[35]進行一項應用檢查點抑制劑治療PCNSL和睪丸淋巴瘤(PTL)的臨床試驗。結(jié)果表明,PD-1阻斷劑納武利尤單抗(Nivolumab)在R/R PCNSL及PTL患者中顯示出活性。這表明在PCNSL中使用免疫檢查點抑制劑可能是另一種有前途的治療方法,仍需進一步的評估,目前多項臨床試驗正在進行中。

        4 預后

        為了更好地預測臨床結(jié)果和進行患者分層管理,目前2種公認的預后評分系統(tǒng)已被廣泛應用于臨床中:國際結(jié)外淋巴瘤研究組(IELSG)評分和紀念斯隆—凱特癌癥中心(MSKCC)評分。IELSG評分將年齡、ECOG評分、血清LDH水平、腦脊液蛋白濃度和腦深部結(jié)構(gòu)的影響確定為PCNSL患者獨立的生存預測因子,并對這幾個變量進行綜合分析得出預后評分,分為3個不同的風險組(0 ~1分低危,2~3分中危,4~5分高危),其2年總生存率分別為80%、48%和15%。因部分患者無法行腰椎穿刺,IELSG評分具有一定的局限性。MSKCC評分通過年齡和卡氏行為狀態(tài)(KPS)評分評估患者的預后,將新診斷的PCNSL患者分為3個組(組1年齡<50歲、組2年齡≥50歲且KPS≥70分、組3年齡≥50歲且KPS<70分)。MSKCC評分具有普遍適用性,但僅通過年齡及行為狀態(tài)進行預后評估不夠客觀精準。除上述公認指標外,已有研究表明,MYC和BCL2雙重陽性是不良無進展生存期(PFS)的獨立預后因素,BCL6重排和染色體6q22的缺失也與較短OS相關(guān)[36]。此外PCNSL患者腦脊液(CSF)中白介素-10(IL-10)的水平明顯高于SCNSL,與更短的PFS和OS時間相關(guān),可反映疾病的嚴重程度和治療反應,治療后CSF中IL-10無下降提示患者預后不良,可能成為PCNSL潛在的診斷和預后生物標志物[37]。

        5 小結(jié)與展望

        在過去的幾十年里,PCNSL的治療取得了重大進展。對PCNSL病理生理學的新見解使靶向藥物進入臨床試驗,并顯示出了良好的臨床反應。但人類對這種疾病的分子發(fā)病機制的了解非常有限,基于上述生物學途徑的新干預措施的系統(tǒng)研究可能會促進治療的進展,但因疾病罕見性,多種可能有效的藥物未能進行臨床試驗評估療效,也考慮到并非所有小分子藥物都能有效地通過血腦屏障達到治療濃度,另外如何在CNS淋巴瘤微環(huán)境中安全地獲得這些藥物的有效濃度,都需要進一步探究。

        猜你喜歡
        激酶淋巴瘤靶向
        HIV相關(guān)淋巴瘤診治進展
        傳染病信息(2022年3期)2022-07-15 08:24:12
        如何判斷靶向治療耐藥
        中國臨床醫(yī)學影像雜志(2021年6期)2021-08-14 02:21:56
        蚓激酶對UUO大鼠腎組織NOX4、FAK、Src的影響
        蚓激酶的藥理作用研究進展
        毛必靜:靶向治療,你了解多少?
        肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
        認識兒童淋巴瘤
        黏著斑激酶和踝蛋白在黏著斑合成代謝中的作用
        鼻咽部淋巴瘤的MRI表現(xiàn)
        磁共振成像(2015年5期)2015-12-23 08:52:50
        靶向超聲造影劑在冠心病中的應用
        国产AV无码无遮挡毛片| 人妻少妇av中文字幕乱码| 精品国产一区二区三区不卡在线| 国产av一区二区三区传媒| 国产在线精品成人一区二区三区| 狠狠色狠狠色综合日日不卡| 国产69口爆吞精在线视频喝尿| 国产精品一区二区蜜臀av| 久久蜜桃资源一区二区| 久热re这里精品视频在线6| 特级做a爰片毛片免费看108| 国产精品久久无码不卡黑寡妇| 丰满人妻被猛烈进入中文字幕护士 | 国精品人妻无码一区二区三区性色| 亚洲欧美日韩中文无线码| 伊人狠狠色j香婷婷综合| 麻豆精品在线视频观看| 国产美女主播视频一二三区| 国产色无码精品视频国产| 亚洲国产成人精品福利在线观看| 亚洲一区二区在线视频,| 国产成人av无码精品| 99久久国产福利自产拍| 国产精品精品| av一区二区三区高清在线看| 337p日本欧洲亚洲大胆色噜噜| 熟女人妻在线视频| 91精品国产综合久久青草| 亚洲精品国产综合久久| 人禽交 欧美 网站| 亚洲国产成人精品无码区99| 亚洲AV无码资源在线观看| 日韩中文字幕一区在线| 日本在线观看不卡一区二区| 亚洲一区二区三区无码久久| 中日韩欧美在线观看| 高清国产精品一区二区| 青青草在线免费视频播放| 国产精品制服| 亚洲一区二区三区久久蜜桃| 亚洲岛国一区二区三区|