林石寧,王發(fā)輝,石慧芳，徐建光，陳山

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作為老年人常見呼吸道疾病之一，病情極易反復(fù)，且易出現(xiàn)呼吸衰竭，導(dǎo)致患者死亡。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)[1]，COPD合并貧血患者通常預(yù)后較差，還對患者的生活質(zhì)量、醫(yī)療資源利用率產(chǎn)生了不利影響。研究表明[2]，貧血是COPD患者死亡的獨立預(yù)測因子，但貧血對COPD伴呼吸衰竭預(yù)后的影響尚缺乏報道。目前關(guān)于引起COPD伴呼吸衰竭合并貧血的機(jī)制尚不明確，已有研究指出，可能與體內(nèi)鐵代謝紊亂、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平下降有關(guān)[3-4]。關(guān)于COPD患者機(jī)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)很大程度上與機(jī)體炎性反應(yīng)有關(guān)，這種貧血又被稱為炎性貧血。鐵調(diào)素作為一種急性期蛋白物質(zhì)，是鐵代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子，其可通過多種機(jī)制影響血漿鐵水平，而鐵調(diào)素也受到許多炎性因子的影響，如IL-1、IL-6，但這種影響程度如何尚不明確。現(xiàn)探究鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)在介導(dǎo)COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者貧血發(fā)生中的作用機(jī)制， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年9月—2020年9月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者70例，男42例，女38例，年齡46～67(57.81±8.72)歲，根據(jù)患者是否存在貧血(男Hb<120 g/L，女Hb<110 g/L)分為貧血組(n=22)和非貧血組(n=48)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(審批號：2019011)，患者及家屬對本次研究均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2018年修訂版)”[5]中COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并Ⅱ型呼吸衰竭；③接受有創(chuàng)通氣治療；④既往6個月未接受機(jī)械通氣治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在可引起貧血的其他明確病因，如失血、遺傳性貧血、肝脾腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤，合并糖尿病、慢性心功能不全、胃腸道及其他器官的出血性疾病等；②合并活動性肺結(jié)核、肺部以外感染灶等；③近 1個月使用糖皮質(zhì)激素；④已知有維生素 B12或葉酸缺乏；⑤缺乏肺功能、動脈血氣分析、血常規(guī)等檢查。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料收集： 收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、使用糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑情況等。

1.3.2 血清Alb及炎性因子檢測： 于患者入院后次日清晨采集空腹肘靜脈血5 ml，其中2 ml采用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動生化分析儀檢測白蛋白(Alb)水平；另3 ml 3000 r/min離心10 min得血清，采用雙抗體夾心法檢測細(xì)胞因子白介素1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α) 水平，操作按各試劑盒(購自武漢艾迪抗生物科技有限公司)說明書進(jìn)行。

1.3.3 血清鐵指標(biāo)檢測：上述靜脈血2 ml使用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動生化分析儀檢測血清鐵、鐵蛋白水平、總鐵結(jié)合力，計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度：轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 (%)=血清鐵/總鐵結(jié)合力×100%)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定鐵調(diào)素水平。

1.3.4 隨訪情況： 采用前瞻性研究方法隨訪90 d，記錄患者慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作(AECOPD)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson分析炎性因子與鐵調(diào)素的相關(guān)性；采用K-M生存曲線分析隨訪期間AECOPD發(fā)生率，Logistic回歸分析COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者發(fā)生貧血的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 貧血組患者年齡、病程均大于非貧血組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，性別、吸煙史、基礎(chǔ)疾病、糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑使用情況等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者臨床資料比較 [例(%)]

2.2 2組實驗室相關(guān)指標(biāo)比較 貧血組患者IL-1、IL-6、TNF-α、鐵調(diào)素水平高于非貧血組，Alb水平低于非貧血組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，血清鐵、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者實驗室相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 炎性因子與鐵調(diào)素的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清IL-6、TNF-α與鐵調(diào)素呈正相關(guān)(r/P=0.309/0.008、0.294/0.011)，而血清IL-1與鐵調(diào)素?zé)o 相關(guān)性(r/P=0.026/0.821)。

2.4 影響COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者發(fā)生貧血的多因素Logistic回歸分析 根據(jù)臨床資料及實驗室檢查指標(biāo)比較結(jié)果，將P<0.05的指標(biāo)納入Logistic回歸分析，年齡大、高IL-6、高鐵調(diào)素是患者發(fā)生貧血的獨立危險因素，高Alb水平是影響貧血的獨立保護(hù)因素， 見表3。

表3 影響COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者發(fā)生貧血的多因素Logistic回歸分析

2.5 2組AECOPD發(fā)生情況比較 截至2020年12月31日，70例患者完成隨訪67例(95.71%)。完成隨訪患者中，貧血組21例，AECOPD發(fā)生次數(shù)為(1.04±0.69)次；非貧血組46例，AECOPD發(fā)生次數(shù)為(0.57±0.17)次，貧血組患者隨訪期間AECOPD發(fā)生次數(shù)顯著高于非貧血組(t=9.321，P<0.001)；通過建立K-M曲線比較隨訪期間2組患者AECOPD發(fā)生率，貧血組患者發(fā)生AECOPD 12例(54.55%)，非貧血組患者發(fā)生AECOPD 21例(45.65%)，貧血組AECOPD發(fā)生率高于非貧血組(χ2/P=4.635/0.034)，見圖1。

圖1 2組COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭

3 討 論

COPD是目前老年慢性疾病中最常見的一類，也是影響老年人生存質(zhì)量的重要因素，雖然近幾年來COPD長期治療方案得到逐漸規(guī)范化，控制了大部分患者的病情進(jìn)展，但是由于其病情的不可逆性，尤其是對于高齡患者，仍然是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要原因[6-7]。既往研究提出，貧血患者罹患COPD的可能性大于普通患者，同時貧血也是COPD患者死亡的重要影響因素，說明上述2種疾病間具有相互促進(jìn)的作用，進(jìn)一步對二者之間的關(guān)系進(jìn)行研究能完善COPD患者治療方案，改善患者預(yù)后[8-9]。

Ⅱ型呼吸衰竭是COPD患者急性發(fā)作期常見的并發(fā)癥，此類患者氣道炎性反應(yīng)相對較重，而白介素家族作為炎性因子中重要成員，其在患者體內(nèi)水平升高，同時作為促炎因子的TNF-α也會發(fā)生改變[10-12]。本結(jié)果提示，上述炎性因子與COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者貧血發(fā)生具有一定關(guān)系。其中TNF-α可通過誘導(dǎo)紅系祖細(xì)胞的凋亡而對紅細(xì)胞的生成產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用[13]。白介素可直接抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)參與早期紅系暴增式集落形成，通過影響早期紅系祖細(xì)胞水平抑制紅系增殖[14]。既往研究提出，炎性因子會導(dǎo)致人體內(nèi)瘦素水平升高，從而導(dǎo)致患者攝入量減少及消耗量的增加，進(jìn)一步影響Alb水平[15]。本結(jié)果中，貧血組患者Alb水平低于非貧血組，與之前的研究一致。既往研究中已經(jīng)證實，貧血發(fā)生與年齡所致的器官功能退行性障礙有關(guān)，而本研究中2組患者年齡亦存在顯著差異，與之前研究結(jié)果類似[16]。

本研究2組患者體內(nèi)鐵元素消耗情況并未存在顯著區(qū)別，這也充分說明了COPD導(dǎo)致貧血可能與鐵攝入量不足有關(guān)。鐵調(diào)素是體內(nèi)參與調(diào)控血紅蛋白生成的重要因素，其具有抑制腸道對鐵的吸收及單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對鐵釋放的作用，其水平升高會使大量的鐵聚集于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中(骨髓細(xì)胞外鐵增加)，降低了鐵生物利用度，導(dǎo)致鐵代謝異常，引起貧血發(fā)生[17-18]。本結(jié)果顯示，貧血組鐵調(diào)素水平顯著高于非貧血組，充分證實了COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者發(fā)生貧血與鐵調(diào)素導(dǎo)致的鐵攝入量不足有關(guān)。通過多元線性回歸分析結(jié)果顯示，COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平與炎性因子IL-6及TNF-α存在顯著相關(guān)性。動物實驗結(jié)果表明，敲除IL-6基因小鼠受到LPS刺激后鐵調(diào)素水平顯著低于正常小鼠，說明IL-6有刺激鐵調(diào)素合成的作用[19]。分析其原因可能與IL-6影響鐵調(diào)素合成的HAMP基因表達(dá)有關(guān)。司倩楠等[20]對血液透析患者TNF-α與鐵調(diào)素關(guān)系的研究中也指出，患者TNF-α升高會導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高，本結(jié)果與之類似，但上述2種因素具體作用過程還需要進(jìn)一步開展基礎(chǔ)實驗予以證實及完善。

多因素分析結(jié)果排除了病程、IL-1及TNF-α為影響貧血的獨立因素，可能有以下幾點原因：(1)IL-1與氣道炎性反應(yīng)有直接關(guān)系，但對于營養(yǎng)狀態(tài)及血紅蛋白的影響卻相對較小，可能與其作用靶點同IL-6不同有關(guān)[21]；(2)TNF-α升高受到多因素的調(diào)控，其表達(dá)量與白介素家族存在顯著相關(guān)性，可能由于共線性因素，導(dǎo)致TNF-α被排除了獨立影響因素；(3)可能與本研究樣本量較小導(dǎo)致的誤差有關(guān)。

本結(jié)果提示，貧血組患者短期氣道炎性反應(yīng)加重情況明顯高于非貧血組。如上所述，COPD患者發(fā)生貧血可能與炎性反應(yīng)有關(guān)，故雖然通過治療2組患者病情均得到控制，但由于貧血患者體內(nèi)炎性水平較高，從而導(dǎo)致其AECOPD發(fā)生率也顯著升高。同時在Zhao等[22]的研究中還指出，由于炎性反應(yīng)導(dǎo)致局部水腫，通透性增加，導(dǎo)致患者受到病原體感染的可能性也顯著增加，從而使AECOPD發(fā)生率升高。

本研究為單中心小樣本量研究，結(jié)果可能存在一定偏倚，同時對于IL-6與鐵調(diào)素之間的具體作用過程也尚未進(jìn)一步深入研究，部分結(jié)論是鑒于既往研究提出的推斷，故下一步需要增加樣本量，同時對相關(guān)基礎(chǔ)研究應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)。但上述不足并不影響本研究中得出鐵調(diào)素升高所致的鐵穩(wěn)態(tài)失衡對于COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭貧血發(fā)生具有重要影響的結(jié)論，提示在今后COPD伴Ⅱ型呼吸衰竭患者治療過程中，應(yīng)當(dāng)注意體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的情況，針對性開展治療能有效提升患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

林石寧：研究選題，實施研究過程，設(shè)計論文框架；王發(fā)輝：實施研究過程，數(shù)據(jù)統(tǒng)計；石慧芳：提出研究方向、研究思路，設(shè)計研究方案、研究流程；徐建光：數(shù)據(jù)分析；陳山：數(shù)據(jù)獲取