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        單思思:新冠疫苗攻關(guān)200天

        2021-10-20 23:21:47何澍之黃沐瑤丁莉莎
        大學(xué)生 2021年10期
        關(guān)鍵詞:思思腺病毒總書記

        何澍之 黃沐瑤 丁莉莎

        2020年3月2日,習(xí)近平總書記到清華考察新冠肺炎防控科研攻關(guān)工作,在單思思所在的醫(yī)學(xué)科學(xué)樓A206實(shí)驗(yàn)室,她作為代表為總書記做新冠抗體的酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)演示。

        為習(xí)總書記做“三明治”

        單思思讀博期間主要進(jìn)行傳染病與免疫相關(guān)研究,包括病毒入侵機(jī)制的研究,以及病毒抗體和疫苗的研發(fā)。單思思的導(dǎo)師張林琦教授,在新發(fā)突發(fā)傳染病研究領(lǐng)域深耕已30余年,新冠肺炎疫情在武漢暴發(fā)后,“我們立刻決定,要以最快速度、盡最大努力應(yīng)對(duì)這種病毒!”張教授堅(jiān)毅地說。

        2020年1月15日,張林琦教授迅速組建攻關(guān)團(tuán)隊(duì),剛放假回到家才一天的單思思主動(dòng)請(qǐng)纓,第一個(gè)報(bào)名參加。

        與父母告別后,她踏上列車回校?!盎貙W(xué)校后,各種實(shí)驗(yàn)安排得很滿,”單思思說,“大家都拿出了百米沖刺的勁頭,也做好了跑馬拉松的準(zhǔn)備?!贝竽耆砩希踔鴰熃闼蛠淼娘溩?,單思思和父母簡(jiǎn)短通話后,又爭(zhēng)分奪秒地投入研究,直至凌晨。

        2020年3月2日,習(xí)近平總書記到清華考察新冠肺炎防控科研攻關(guān)工作,在單思思所在的醫(yī)學(xué)科學(xué)樓A206實(shí)驗(yàn)室,她作為代表為總書記做新冠抗體的酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)演示。這個(gè)實(shí)驗(yàn)可以檢測(cè)抗體是否能和病毒蛋白很好地結(jié)合,從而檢驗(yàn)抗體是否有良好效果。

        “這個(gè)實(shí)驗(yàn)就像是做三明治?!眴嗡妓冀忉?,新冠病毒的抗體,就好比三明治中間的“肉片”,新冠病毒的蛋白和能結(jié)合新冠病毒抗體的抗體(即第二抗體,簡(jiǎn)稱二抗)就是“面包片”,“制作三明治”的過程是這樣的:首先,將“面包片”取出,放到“砧板”上,也就是將新冠病毒的蛋白包被(即結(jié)合)在酶標(biāo)板中。然后,將“肉片”放到“面包片”上。這兩步是在總書記來的前一天進(jìn)行的。第二天,將不同濃度的抗體加到里面和病毒蛋白反應(yīng),把多余的“肉片”切掉。最后,把未結(jié)合的抗體洗掉,蓋上“面包片”,加入二抗與抗體進(jìn)行反應(yīng)。

        二抗上攜帶的酶,能在加入底物(即可以與特異的酶結(jié)合的物質(zhì))后產(chǎn)生有顏色的產(chǎn)物,顏色的深淺反映了與抗體結(jié)合的二抗數(shù)量的多少,也間接反映了與病毒蛋白結(jié)合的抗體數(shù)量的多少?!坝捎诩尤氲目贵w存在濃度梯度,呈現(xiàn)的黃色也會(huì)有梯度的深淺變化,顏色越深,就表示抗體與新冠病毒蛋白的結(jié)合數(shù)量越多,結(jié)合能力越強(qiáng),更可能有較好的效果。”單思思解釋道。

        “這個(gè)實(shí)驗(yàn)過程很復(fù)雜,需要持續(xù)5個(gè)多小時(shí),給總書記展示的是最后的顯色部分,時(shí)間大概有3~5分鐘,”單思思回憶,“剛開始,我很緊張,心跳加速。但是當(dāng)板子顯出顏色時(shí),我就放心了?!?h3>奮戰(zhàn)200天,疫苗讓病毒的“鑰匙”開不了“鎖”

        冠狀病毒(coronavirus)的表面有一圈釘子一樣的突起,在電子顯微鏡下看起來像皇冠,病毒的名字也由此而來。這些釘子樣的突起被稱為棘突,棘突蛋白(Spike?Protein,下文簡(jiǎn)稱S蛋白)如果與細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體結(jié)合,就會(huì)促進(jìn)病毒膜和細(xì)胞膜的融合,從而入侵人體。

        “這個(gè)實(shí)驗(yàn)過程很復(fù)雜,需要持續(xù)5個(gè)多小時(shí),給總書記展示的是最后的顯色部分,時(shí)間大概有3~5分鐘”

        如果把新冠病毒的S蛋白比喻成“鑰匙”,把人體的ACE2受體比喻成“鎖”,那么病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的過程,就是用“鑰匙”打開人體ACE2的“鎖”。進(jìn)入細(xì)胞后,病毒就開始大量復(fù)制,對(duì)人體造成傷害。解析“鑰匙”與“鎖”的具體關(guān)系,對(duì)于闡述病毒入侵機(jī)制、疫苗的理性設(shè)計(jì)、分離強(qiáng)效新冠抗體具有指導(dǎo)意義。

        3月30日,經(jīng)過多日奮戰(zhàn),單思思作為共同第一作者的論文在《自然》(Nature)雜志上發(fā)表,該研究解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)(receptor-binding?domain,RBD)與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),準(zhǔn)確定位出二者的相互作用位點(diǎn),闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制。

        基于這一理論成果,在經(jīng)歷無數(shù)次的失敗后,單思思所在團(tuán)隊(duì)已從新冠肺炎恢復(fù)期患者的體內(nèi),成功分離出200余株具有高效中和能力的抗新冠病毒單克隆抗體及其編碼基因。其中,兩株抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)并顯示出良好的保護(hù)效果。單思思所在團(tuán)隊(duì)也對(duì)新冠病毒刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化,并采用黑猩猩腺病毒作為載體研發(fā)了新冠疫苗。

        如果能把S蛋白這個(gè)“鑰匙”的基因拎出來,搭載到改造后的腺病毒載體上,該病毒載體入靶細(xì)胞后病毒不能復(fù)制。當(dāng)這個(gè)載體將S蛋白運(yùn)進(jìn)人體細(xì)胞后,人體免疫系統(tǒng)就會(huì)迅速組裝出專門針對(duì)這個(gè)S蛋白的專用殺傷武器——新冠病毒抗體。等到新冠病毒來的時(shí)候,人體的專用武器已經(jīng)嚴(yán)陣以待,就可以把病毒消滅在人體細(xì)胞之外,實(shí)現(xiàn)針對(duì)新冠病毒的免疫保護(hù)。而腺病毒載體被改造為單程車,完成運(yùn)送S蛋白的任務(wù)后就自行解體了,不會(huì)在人體內(nèi)復(fù)制作亂。

        如今,團(tuán)隊(duì)參與研發(fā)的黑猩猩腺病毒載體新冠疫苗,已在北京大興建設(shè)了產(chǎn)業(yè)化基地,進(jìn)入臨床二期階段。

        相較于其他疫苗技術(shù)路線而言,腺病毒疫苗有其獨(dú)到之處。目前大規(guī)模接種的滅活病毒疫苗,其優(yōu)點(diǎn)是安全性高,但將整個(gè)病毒滅活打到體內(nèi)會(huì)分散免疫活性,疫苗的有效時(shí)間也會(huì)相對(duì)較短。而腺病毒疫苗能夠引起強(qiáng)而持續(xù)的抗體反應(yīng),并調(diào)動(dòng)細(xì)胞免疫,達(dá)到長(zhǎng)期的免疫效果。

        針對(duì)各種新冠病毒突變株層出不窮的現(xiàn)狀,單思思表示,團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在研發(fā)多款針對(duì)突變株的廣譜新冠抗體,效果良好。在疫苗方面,雖然基于腺病毒載體的新冠疫苗對(duì)突變株的效果會(huì)有所下降,但仍有一定的保護(hù)作用。而且團(tuán)隊(duì)的第二代疫苗已經(jīng)在研發(fā)和生產(chǎn)中了,他們針對(duì)突變株的S蛋白,通過研究人體內(nèi)產(chǎn)生的抗體是否有不受突變株影響的保守表位(即在突變株或原始株中基本沒有變化的序列和結(jié)構(gòu)),進(jìn)行疫苗的正向、反向設(shè)計(jì),提高疫苗的保護(hù)能力。

        “我想讓更多的科研成果走出實(shí)驗(yàn)室”

        單思思認(rèn)為,科學(xué)工作者另外一項(xiàng)重要使命,就是要把前沿的科學(xué)知識(shí)傳播給大眾。學(xué)業(yè)之余,她擔(dān)任了醫(yī)療健康等課程的助教,走訪地方疾控中心了解艾滋病患者的生活,參加SDG挑戰(zhàn)賽等。

        單思思在清華大學(xué)“科學(xué)企業(yè)家”課程項(xiàng)目建立之初,便積極加入到第一批博士團(tuán)助教中,跟老師一起設(shè)計(jì)課程框架、撰寫行研報(bào)告和進(jìn)行課程小結(jié)。此課程是針對(duì)企業(yè)家們開設(shè)的,旨在打造全球前沿科技與中國(guó)金融資本的深度對(duì)話平臺(tái),助力學(xué)員把握科技時(shí)代脈搏,塑造面向未來的新一代科學(xué)企業(yè)家。

        單思思認(rèn)為,科學(xué)工作者另外一項(xiàng)重要使命,就是要把前沿的科學(xué)知識(shí)傳播給大眾。

        單思思參加以聯(lián)合國(guó)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)為主題的開放創(chuàng)新馬拉松挑戰(zhàn)賽時(shí),她框定了HIV預(yù)防的主題。挑戰(zhàn)賽的老師笑著說:“這太難了,不要做這個(gè)?!眴嗡妓己懿环?,決心在艾滋病方面找到一個(gè)務(wù)實(shí)的、可實(shí)施的項(xiàng)目。

        艾滋病最初被發(fā)現(xiàn)時(shí)屬于不治之癥,雞尾酒療法問世后,艾滋病患者的壽命得以大幅延長(zhǎng),但因?yàn)樾枰愿鞣N藥物來控制病毒,這種療法副作用較大。治療中,因?yàn)樗幬锒?,艾滋病患者按照治療?jì)劃進(jìn)行服藥的執(zhí)行程度較差,這導(dǎo)致極易產(chǎn)生耐藥性,給患者的治療帶來較大影響。

        于是,單思思將主題定為“艾滋病治療中的用藥依從性”,她設(shè)計(jì)了便攜的智能藥盒hivecteor(HIV+vector),作為患者、醫(yī)生乃至藥廠的集合交流平臺(tái),患者能夠收到按時(shí)吃藥的提醒,醫(yī)生能夠收到患者的服藥記錄,并進(jìn)行復(fù)診交流,藥廠能夠了解藥物本身的服用情況。她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在24小時(shí)內(nèi)完成了這個(gè)從無到有的項(xiàng)目,并最終斬獲了“清華——日內(nèi)瓦大學(xué)社會(huì)創(chuàng)新交換項(xiàng)目獎(jiǎng)學(xué)金”。巧合的是,他們答辯的日子正是12月1日——世界艾滋病日。

        單思思說:“科研成果不應(yīng)該是實(shí)驗(yàn)室中冷冰冰的數(shù)據(jù)和論文,而應(yīng)該成為改善生活質(zhì)量、提高生活水平的有力工具,我想讓更多的研究成果走出實(shí)驗(yàn)室,我還要為這個(gè)目標(biāo)繼續(xù)奮斗!”

        目前,單思思已博士研究生畢業(yè),她以博士后的身份繼續(xù)在清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心進(jìn)行科學(xué)研究。單思思立志要把論文寫在祖國(guó)大地上,作為一名科研攻關(guān)的“戰(zhàn)士”,她正致力于研究新冠病毒突變株對(duì)抗體的影響,研發(fā)對(duì)突變株具有廣譜中和活性的保護(hù)性抗體,也在進(jìn)行一些其他的課題。談及未來,她表示,自己將繼續(xù)踏踏實(shí)實(shí)做科研,做有意義、能夠惠及大眾的研究。

        責(zé)任編輯:丁莉莎

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