任小苗,趙 靜

(西安市人民醫(yī)院 西安市第四醫(yī)院,陜西 西安 710004)

上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer，EOC)為卵巢癌的主要類型，占比可達90%，其進展迅速，早期診斷困難，確診時往往已至晚期，預后較差[1]。腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯(lián)合化療為治療晚期EOC患者的主要方法，能夠有效縮小病灶體積，減少腫瘤細胞擴散的風險，臨床緩解率較高，然而研究發(fā)現(xiàn)，仍有部分晚期EOC患者經(jīng)治療后，療效不佳[2]。目前認為，通過尋找與晚期EOC患者療效預測相關的血清標志物，可為臨床中EOC的診治和預后評估提供有效參考。其中B7-H4蛋白屬于協(xié)同刺激因子B7家族，有研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4的過表達可明顯提高EOC患者腫瘤組織細胞的侵襲能力，提示B7-H4蛋白可能與EOC患者的預后相關[3]。E-選擇素屬于細胞黏附因子，目前認為，其與腫瘤臨床分期、轉移、進展等密切相關[4]。本研究納入晚期EOC患者150例，對腫瘤減滅術后靜脈腹腔聯(lián)合化療治療晚期EOC的效果及對血清B7-H4蛋白、E-選擇素水平的影響進行了分析，以期為晚期EOC患者的臨床治療提供相關資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年7月至2020年6月我院收治的晚期EOC患者150例，年齡34～76歲，平均(55.25±12.22)歲，病理分型中，漿液性囊腺癌87例，黏液性囊腺癌46例，子宮內膜樣腺癌17例，國際婦產(chǎn)科學聯(lián)合會(FIGO)分期中ⅢC期89例，Ⅳ期61例。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核后進行。病例納入標準：均經(jīng)術后病理診斷，確診為EOC；首次治療；FIGO分期ⅢC期至Ⅳ期；資料完整；知情同意。排除標準：合并心腦血管疾?。荒δ墚惓?；合并其他惡性腫瘤；肝腎等臟器功能不全；內分泌系統(tǒng)疾?。贿^敏體質；不耐受治療；感染性疾病者；中途退出者。

1.2 治療方法 所有患者均行腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯(lián)合化療。其中腫瘤減滅術中，根據(jù)患者病情，對子宮、附件等受累部位進行徹底切除。術后行靜脈腹腔聯(lián)合化療，第1天，紫杉醇(國藥準字H10980068)135 mg/m2，靜脈滴注，滴注時間>24 h；第2天，順鉑(國藥準字H37021362)75～100 mg/m2，腹腔注射；第8天，紫杉醇60 mg/m2，腹腔注射，3周為1個療程。共治療6個療程。

1.3 觀察指標 ①療效評價：根據(jù)實體瘤療效評估標準制定療效評價標準[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，其中治療有效率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。②B7-H4蛋白、E-選擇素水平：分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心后取血清，使用ELISA法對B7-H4、E-選擇素水平進行測定，試劑盒購買自上海博湖生物科技有限公司。③影響晚期EOC患者治療反應的單因素：根據(jù)患者對腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯(lián)合化療的治療反應，將CR和PR患者納入有效組，SD和PD患者納入無效組，對兩組的臨床特征進行比較，分析影響EOC患者治療反應的單因素。其中臨床特征包括年齡、病理分型、FIGO分期、腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm、治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平、腹水、分化程度等。④影響晚期EOC患者治療反應的危險因素：將③中兩組比較后，差異有統(tǒng)計學意義的因素納入二元Logistic回歸分析中，分析影響晚期EOC患者治療反應的危險因素。⑤B7-H4蛋白、E-選擇素對晚期EOC患者治療反應的預測價值：使用受試者工作曲線(ROC)分析B7-H4蛋白、E-選擇素對晚期EOC患者治療反應的預測價值。

2 結 果

2.1 療效評價 150例晚期EOC患者經(jīng)腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯(lián)合化療后，CR 39例(26.00%)，PR 77例(51.33%)，SD 30例(30.00%)，PD 4例(2.67%)，治療有效率為77.33%(116/150)。

2.2 治療前后B7-H4蛋白、E-選擇素水平比較 治療后患者B7-H4蛋白和E-選擇素水平明顯低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 治療前后B7-H4蛋白、E-選擇素水平比較(μg/L)

2.3 影響晚期EOC患者治療反應的因素分析 兩組的年齡、病理分型、FIGO分期、腹水、分化程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。有效組治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平、腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm均明顯低于無效組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 影響晚期EOC患者治療反應的因素分析

2.4 影響晚期EOC患者治療反應的危險因素分析 以晚期EOC患者的治療反應為因變量，治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平、腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm為自變量進行二元Logistic回歸分析，其中治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平均以實際檢測值納入分析，腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm(是=1，否=0)。結果表明，治療前B7-H4蛋白水平、治療前E-選擇素水平、腫瘤減滅術后殘余病灶直徑≥1 cm均為晚期EOC患者治療反應的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響晚期EOC患者治療反應的危險因素分析

2.5 B7-H4蛋白、E-選擇素對晚期EOC患者治療反應的預測價值 ROC曲線分析顯示，B7-H4蛋白對晚期EOC患者治療反應預測中，曲線下面積(AUC)為0.727(95%CI:0.617～0.837)，截斷值為0.93 μg/L，靈敏度70.60%，特異度74.14%。E-選擇素對晚期EOC患者治療反應預測中，AUC為0.799(95%CI:0.707～0.892)，截斷值59.75 μg/L，靈敏度76.50%，特異度73.28%。

3 討 論

紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物下的腹腔靜脈聯(lián)合化療為目前晚期EOC患者腫瘤減滅術后的常用方法，能夠明顯提高腹腔藥物濃度，增強化療效果，減少全身毒性[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，晚期EOC患者經(jīng)腫瘤減滅術和腹腔靜脈聯(lián)合化療后的治療有效率可達79.16%，明顯優(yōu)于腫瘤減滅術和靜脈化療(62.50%)，但是晚期EOC患者經(jīng)過治療后仍有部分患者病情并未得到有效緩解[8]。這與本研究結果相似，本研究中，腫瘤減滅術和靜脈腹腔聯(lián)合化療下對晚期EOC患者的治療有效率為77.33%。目前關于晚期EOC治療反應的預測因子研究較少，通過尋找相關因子，可為晚期EOC患者治療方案的優(yōu)化提供參考。

B7-H4蛋白可通過對機體T細胞免疫反應的抑制作用，使腫瘤細胞避免機體對其產(chǎn)生免疫監(jiān)視，進而有助于腫瘤的進展[9-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4蛋白隨著腫瘤病理分期的提高，水平逐漸提高，且不受感染性疾病、絕經(jīng)等因素的影響，因此目前認為其對EOC的診斷特異度優(yōu)于糖類抗原125(CA125)等臨床中常用的腫瘤標志物[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后晚期EOC患者B7-H4蛋白水平明顯下降，隨著B7-H4蛋白水平的提高，晚期EOC患者治療無效的風險明顯增加，且B7-H4蛋白對晚期EOC治療反應的預測價值中，AUC為0.727，均提示B7-H4蛋白可作為晚期EOC患者治療反應的有效預測因子，但是關于其具體機制仍需更為深入的研究。

腫瘤轉移是由宿主細胞、多種生物活性分子以及腫瘤細胞共同參與的高度有序的生理過程，研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤轉移過程中，腫瘤細胞與血管內皮細胞的黏附作用具有明顯的相關性，是腫瘤轉移的前提條件[13-14]。E-選擇素是由血管內皮細胞表達的糖蛋白，當血管內皮由于機體炎癥反應等因素損傷時，其水平明顯上升，并通過與寡聚糖等的結合，促進內皮細胞和腫瘤細胞的黏附，進而在腫瘤轉移中起到重要作用[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，EOC患者血清中E-選擇素水平明顯高于卵巢囊腫患者，且與患者淋巴結轉移密切相關[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)，對于結直腸癌患者，E-選擇素不僅與結直腸癌患者病情的進展密切相關，通過對其進行動態(tài)監(jiān)測，還有助于對患者預后的有效評估[17]。有研究對不同手術方法下EOC患者E-選擇素水平的變化進行了分析，結果發(fā)現(xiàn)，根治術后患者E-選擇素的水平明顯低于姑息性手術[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者的E-選擇素水平明顯下降，隨著治療前E-選擇素水平的提高，晚期EOC治療無效的發(fā)生率越高，且E-選擇素對晚期EOC治療反應預測的AUC較高，均提示治療前E-選擇素水平可作為晚期EOC患者治療反應的有效預測因子。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤減滅術后殘留病灶直徑為影響晚期EOC患者治療反應的獨立危險因素，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤減滅術后殘留病灶直徑≥1 cm的EOC患者，其5年生存率明顯低于殘留病灶直徑<1 cm的患者，且隨著殘留病灶直徑的下降，患者的生存時間明顯延長[19]。提示臨床中對于腫瘤減滅術后殘留病灶直徑≥1 cm、治療前B7-H4、E-選擇素水平較高的患者，可根據(jù)患者個體情況，聯(lián)合行二次腫瘤減滅術，或者其他化療方法，以提高治療效果，改善患者預后[20]。

綜上所述，腫瘤減滅術后靜脈腹腔聯(lián)合化療對晚期EOC患者的治療有效率為77.33%，治療前B7-H4蛋白、E-選擇素水平均為晚期EOC患者治療反應的獨立影響因素，并可作為晚期EOC患者治療反應預測的有效指標。