黃培艷，羅 寧，王 媛

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 南京市腦科醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京市浦口區(qū)中醫(yī)院，江蘇 南京 211800)

糖尿病患者血糖長期增高，能引起血脂代謝異常，從而引發(fā)一系列并發(fā)癥[1]。研究指出，及時有效抑制血糖增高，維持血糖穩(wěn)定，改善胰島功能，是目前臨床上治療糖尿病患者重點及難點[2-4]。沙格列汀屬二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)拮抗劑之一，其常用于采用傳統(tǒng)降糖藥治療效果欠佳患者。由于沙格列汀具有新作用靶點，因此降糖作用明顯增強，且副反應(yīng)較少，不會引起體重增加或低血糖，安全性較高[5-7]。黃連地黃湯具有活血化瘀、清熱益氣滋陰等功效，可切中腎陰虛損型糖尿病臟腑失調(diào)、作強失職、陽不能化、陰不能斂、藏瀉失調(diào)之病機。游離脂肪酸(Free fatty acids，F(xiàn)FA)增高不僅為心血管病發(fā)生危險因素，且與胰島素抵抗、慢性炎癥、高血壓病、動脈粥樣硬化、代謝綜合征關(guān)系密切。Nesfatin-1大量存在于外周組織及下丘腦中，其具有改善胰島素敏感性等作用，且可阻止胃空腹或胃排空狀態(tài)下遷移運動，其表達水平與血糖呈負相關(guān)關(guān)系。本研究選取腎陰虛損型糖尿病患者106例，旨在探討沙格列汀聯(lián)合黃連地黃湯對腎陰虛損型糖尿病患者生活質(zhì)量及血清攝食抑制因子(Nesfatin-1)、FFA水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年1月我院腎陰虛損型糖尿病患者106例，隨機數(shù)字表法分為研究組與對照組，各53例。研究組男30例，女23例，年齡42～83歲，平均(62.34±7.06)歲；病程1.3～9.7年，平均(5.08±1.13)年；合并癥：高血壓9例、高脂血癥5例，冠心病7例；糖尿病家族史14例。對照組男28例，女25例，年齡43～84歲，平均(63.05±6.52)歲；病程1.4～9.8年，平均(4.85±1.24)年；糖尿病家族史16例。合并癥：高血壓7例、高脂血癥6例，冠心病8例；兩組年齡、性別、合并癥、家族糖尿病史、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

病例納入標準：①符合《內(nèi)科學(xué)》[8]中糖尿病相關(guān)診斷標準；②參照《中西醫(yī)結(jié)合糖尿病學(xué)》[9]中腎陰虛損型相關(guān)診斷標準：喜冷惡熱，形體偏瘦，頭暈耳鳴，尿黃赤，咽干，足心熱，口渴喜飲，潮熱盜汗，脈沉細數(shù)，舌質(zhì)紅、舌體瘦、少津、苔薄黃干或薄白干；③患者或家屬知曉本研究且簽訂知情同意書。排除標準：①合并糖尿病酮癥酸中毒患者；②合并腎、肺、心等重要臟器嚴重功能障礙患者；③痛風(fēng)或有服用降尿酸藥物史患者；④伴有嚴重并發(fā)癥患者；⑤嚴重感染及外傷患者；⑥入組前2個月采用激素類藥物治療者；⑦臨床資料不全、依從性低、無法判斷療效者。

1.2 治療方法 兩組均接受健康教育、運動指導(dǎo)、飲食調(diào)理等基礎(chǔ)性干預(yù)。

1.2.1 對照組：予以沙格列汀(批準文號：J20110029)治療：劑量為5 mg/次，口服，1次/d。

1.2.2 研究組：于對照組基礎(chǔ)上予以黃連地黃湯治療，組方為大棗3枚，葛根20 g，當(dāng)歸15 g，花粉、麥冬、生姜各12 g，人參5 g，茯苓、生地各9 g，竹葉、五味子、黃連各6 g，甘草3 g，以水煎服，分兩次服用，200 ml/次，1劑/d。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標 采集患者2 ml靜脈血，離心處理(3000 r/min，10 min)取血清，以放射免疫法檢測血糖、糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobinglycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPG)、血清Nesfatin-1、游離脂肪酸(FFA)含量、空腹胰島素(Fasting insulin，F(xiàn)INS)水平，胰島β細胞功能指數(shù)(pancreatic β cell function index，HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)，胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5，試劑盒購于上海繼錦化學(xué)科技有限公司。①兩組治療前、療程結(jié)束后HbA1c、FPG、2hPG。②兩組治療前、療程結(jié)束后血清Nesfatin-1、FFA水平。③兩組治療前、療程結(jié)束后HOMA-β、FINS、HOMA-IR。④治療前、療程結(jié)束后以糖尿病生活質(zhì)量量表(Diabetes quality of life scale，DQOL)評定兩組生活質(zhì)量，分值46～230分，評分越低質(zhì)量越高。⑤兩組不良反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、腹脹、腹瀉)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血糖水平比較 見表1。兩組治療前HbA1c、FPG、2hPG比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，療程結(jié)束后兩組HbA1c、FPG、2hPG較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。

表1 兩組治療前后血糖水平比較

2.2 兩組治療前后血清Nesfatin-1、FFA水平比較 見表2。治療前兩組血清Nesfatin-1、FFA水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，療程結(jié)束后研究組FFA水平低于對照組，Nesfatin-1水平高于對照組(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后胰島功能比較 見表3。治療前兩組HOMA-β、FINS、HOMA-IR比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；療程結(jié)束后研究組HOMA-IR低于對照組，F(xiàn)INS、HOMA-β高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血清Nesfatin-1、FFA水平比較

表3 兩組治療前后胰島功能比較

2.4 兩組治療前后DQOL評分比較 治療前，研究組DQOL分值為(160.69±28.02)分，對照組分為(161.19±26.55)分；療程結(jié)束后，觀察組DQOL分值為(77.28±8.71)分，對照組為(90.10±12.09)分，治療前兩組DQOL分值比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，療程結(jié)束后兩組DQOL分值較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 見表4。研究組出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率(13.21%)與對照組(9.43%)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

糖尿病為臨床多發(fā)慢性疾病，其發(fā)生、進展主要原因為胰島β細胞功能衰退，同時胰高血糖素與胰島素之間平衡被打破[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常，從而易引發(fā)心血管疾病、高脂血癥等[12]。因此，及時糾正脂質(zhì)代謝異常，降低血糖及改善胰島β細胞功能，是治療糖尿病患者的關(guān)鍵[13]。

臨床常見口服降糖藥包括胰島素增敏劑、葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類及磺脲類等。近年伴隨新作用靶點被發(fā)現(xiàn)，許多新型藥物不斷被研制成功，如DPP-4抑制劑等[14]。 梅希等[15]研究報道，對二甲雙胍繼發(fā)失效的2型糖尿病患者予以沙格列汀治療，可有效改善其血糖水平及體重，且低血糖發(fā)生率僅為1.85%。沙格列汀屬DPP-4拮抗劑之一，其應(yīng)用于糖尿病患者，可通過拮抗DPP-4分解腸促胰素作用，繼而確保腸促胰素維持較高水平；還可通過拮抗DPP-4，增高機體胰高血糖素樣肽-1水平，促進葡萄糖依賴性促胰島素多肽分泌，繼而有效改善脂質(zhì)代謝及胰島β細胞對葡萄糖敏感性，達到穩(wěn)定血糖目的[16-17]。

糖尿病屬中醫(yī)上“消渴病”等范疇，腎陰虛損型屬其一種常見證型，其主要病理機制為臟腑失調(diào)，作強失職，陽不能化，陰不能斂，藏瀉失調(diào)，治療時應(yīng)以健脾祛濕、滋腎養(yǎng)肝、益氣滋陰為主[18]。而常規(guī)西醫(yī)未能結(jié)合疾病具體病因病機進行針對性治療，故血糖整體控制效果存在一定提升空間。而黃連地黃湯主要成分包括竹葉、大棗、生姜、甘草等，其中人參、生地、黃連為君藥，具有清熱、益氣、滋陰等功效；當(dāng)歸、五味子、茯苓、葛根、花粉、麥冬為臣藥，具有增強君藥益氣、清熱、滋陰等功效；甘草、大棗、生姜、竹葉為佐藥，其中竹葉具有生津液、止煩渴、退虛熱等功效；姜棗可生發(fā)脾胃升騰之氣；甘草既可益氣補中，又可調(diào)和諸藥；生姜具有和胃、防寒等功效。因此，黃連地黃湯具有活血、化瘀、清熱、益氣、滋陰等功效，其應(yīng)用于腎陰虛損型糖尿病患者，可通過諸藥配合，標本兼顧，達到清熱化疲治其標、滋陰益氣固其本之目的[19]?，F(xiàn)代研究證明，葛根、生姜具有抗凝作用；當(dāng)歸可預(yù)防血液之凝澀；葛根、五味子、麥冬、人參、生地、黃連均具有不同程度降糖作用；生姜、當(dāng)歸、人參、黃連還具有降血脂作用；生地、黃連具有降血壓作用；生姜、葛根、當(dāng)歸、黃連具有促進纖溶、抑制血小板凝聚等作用；五味子、麥冬、人參聯(lián)用具有降低血黏度、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血壓等作用[20]。本研究首次聯(lián)合沙格列汀及黃連地黃湯治療腎陰虛損型糖尿病患者，結(jié)果顯示，研究組療程結(jié)束后HbA1c、FPG、2hPG低于對照組，且療程結(jié)束后研究組HOMA-IR低于對照組，F(xiàn)INS、HOMA-β高于對照組?？梢娔I陰虛損型糖尿病患者予以沙格列汀聯(lián)合黃連地黃湯治療，能有效改善血糖、胰島β細胞功能。分析原因可能在于：沙格列汀能通過改善胰島β細胞對葡萄糖敏感性，減輕機體胰島素抵抗，降低胰島β細胞損傷程度，同時可修復(fù)胰島β細胞部分功能，從而有效提升胰島β細胞分泌胰島素能力，減少血糖波動。黃連地黃湯主要成分大多具有降糖作用，不僅能有效降低血糖，且可有效控制血糖波動。

此外，既往臨床多通過血糖及胰島素指標對糖尿病治療效果進行評估，為進一步豐富疾病整體療效評價內(nèi)容，本研究于上述基礎(chǔ)上對患者血清相關(guān)指標治療前后變化情況進行探究分析。Nesfatin-1、FFA均在糖尿病患者胰島素功能異常中發(fā)揮了重要作用，其中Nesfatin-1屬核連蛋白前體物質(zhì)，是由82個氨基酸所組成，最早發(fā)現(xiàn)于大鼠腦組織中。Nesfatin-1可改善胰島素敏感性，且作為胃排空抑制因子，Nesfatin-1可抑制胃排空與胃空腹狀態(tài)周期性遷移運動，其表達水平與血糖呈負相關(guān)關(guān)系。FFA可于脂類代謝異常后增高，其所致脂類毒性為糖尿病發(fā)生及進展的重要因素，可促使機體生成大量氧自由基，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成胰島素抵抗，而加重糖尿病病情。本研究表明，后研究組FFA水平低于對照組，Nesfatin-1水平高于對照組，療程結(jié)束后研究組DQOL分值低于對照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低?？梢娔I陰虛損型糖尿病患者予以沙格列汀聯(lián)合黃連地黃湯治療，能有效改善血清Nesfatin-1、FFA水平，提升生活質(zhì)量，且具有安全性。原因在于：沙格列汀聯(lián)合黃連地黃湯應(yīng)用，能通過增強胰島細胞膜上受體敏感性，改善胰島素外周抵抗，調(diào)節(jié)胰外效應(yīng)，改善脂質(zhì)代謝，從而有效改善血清Nesfatin-1、FFA水平，穩(wěn)定血糖，亦有助于改善生活質(zhì)量。