何婷婷 王麗蘋 任璐彤 崔延飛 柏兆方 郭玉明 宮嫚 王睿林

由藥物和(或)其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷即藥物性肝損傷(DILI)[1]，是世界各國的常見非感染性肝病之一。導(dǎo)致肝損傷的藥物可分為化學(xué)藥物、生物制劑、中草藥和保健品。廣義的DILI包括所有藥物導(dǎo)致的肝損傷，本研究中為狹義的DILI，特指化學(xué)藥物肝損傷。為了進(jìn)一步明確DILI與中藥肝損傷(HILI)在臨床和病理特征方面的差異，現(xiàn)回顧性分析解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心近6年的住院藥物性肝損傷患者情況，以期為藥物性肝損傷的臨床診治提供幫助。

資料與方法

一、 一般資料

納入2015年1月至2020年12月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心符合本研究條件的289例住院患者，其中，DILI患者102例，男27例、女75例，平均年齡(47±13)歲；HILI患者187例，男50例、女137例，平均年齡(49±11)歲。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

(一)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(二)臨床分型標(biāo)準(zhǔn) 參照《藥物性肝損傷診治指南》臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[1]，①肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)≥3倍正常值上限(upper limit of normal value，ULN)，且R≥5；②膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

(三) Hy’s法則[2]Hy’s法則是指肝細(xì)胞損傷出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高(ALT>3×ULN同時伴有膽紅素>2×ULN)，通常提示預(yù)后不良，容易進(jìn)展至急性肝衰竭，病死率約為10%或需要接受肝移植。

三、納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合基于整合證據(jù)鏈的DILI和HILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，中西藥聯(lián)合用藥情況不屬于本研究范疇；②年齡18～75歲，性別不限；③行肝臟穿刺肝組織病理活檢；④實驗室檢查資料齊全。

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并自身免疫性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、原發(fā)性肝癌患者；②合并遺傳、代謝及嚴(yán)重的免疫缺陷性疾病患者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并嚴(yán)重精神疾病、消化道潰瘍及吸毒患者；⑤合并無法控制的糖尿病、高血壓等疾病患者。

五、觀察指標(biāo)

(一)一般資料 收集各組患者性別、年齡、BMI、過敏史、飲酒史、潛伏期、臨床分型、藥物使用情況、肝穿刺活檢病理信息。

(二)生化、免疫學(xué)指標(biāo) 所有患者入院后次日早晨抽取空腹外周肘靜脈血。使用日本Olympus AU5400全自動生物化學(xué)分析檢測血清ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transferase，γ-GT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、肌酐、尿素水平；采用邁瑞B(yǎng)C-5000全自動血常規(guī)分析儀方法檢測嗜酸性粒細(xì)胞峰值(eosnophils，EOS)。采用ELISA法檢測自身抗體譜五項(試劑盒購自德國歐蒙醫(yī)學(xué)實驗診斷有限公司)。

(三)肝活組織檢查 超聲引導(dǎo)下肝穿刺術(shù)獲取肝組織病理標(biāo)本，進(jìn)行病理學(xué)檢測。病理表現(xiàn)包括：肝細(xì)胞變性(水樣變性、氣球樣變性、脂肪樣變性、玫瑰花結(jié))、肝細(xì)胞壞死(點灶狀壞死、融合灶狀壞死、橋接壞死、肝細(xì)胞大片壞死、凋亡小體)、匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤、匯管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、吞噬色素顆粒的庫普弗細(xì)胞、界面炎、肝細(xì)胞和(或)膽管內(nèi)膽汁淤積[3]。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、各組間患者一般資料、臨床分型、生化指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)比較

HILI組患者ALP、TBil高于DILI組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其余各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 DILI、HILI組患者一般資料、臨床分型、生化、免疫學(xué)指標(biāo)比較

二、不同臨床分型患者的各項指標(biāo)比較

在臨床分型方面，DILI和HILI均以肝細(xì)胞損傷型最多見，分別為83例(81.4%)和139例(74.3%)。肝細(xì)胞損傷型中HILI組ALT、ALP高于DILI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；混合型中DILI組ALT、ALP、γ-GT、肌酐高于HILI組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。其余各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 DILI、HILI組間患者不同臨床分型一般資料、生化、免疫學(xué)指標(biāo)比較

三、符合Hy’s法則的兩組患者臨床特征比較

DILI組、HILI組符合Hy’s法則的病例進(jìn)行比較，臨床指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 HILI與DILI符合Hy’s法則患者臨床特征比較

四、兩組間患者不同臨床分型中其肝穿刺組織病理比較

與HILI組比較，肝細(xì)胞損傷型的DILI在病理上更易出現(xiàn)肝細(xì)胞大片壞死、吞噬色素顆粒的庫普弗細(xì)胞、肝細(xì)胞和(或)膽管內(nèi)膽汁淤積，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。其余各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 DILI、HILI組間患者肝穿刺活檢及病理特征比較(例)

五、兩組患者使用可疑損肝藥物情況比較

DILI組中可疑損肝藥物以解熱鎮(zhèn)痛藥12例(11.8%)占據(jù)第1位，其次為治療甲狀腺疾病藥物7例(6.9%)，激素6例(5.9%)，降壓藥6例(5.9%)等。導(dǎo)致HILI中藥主要應(yīng)用于保健37例(19.8%)、皮膚疾病29例(15.5%)、消化系統(tǒng)疾病23例(12.3%)、骨關(guān)節(jié)疾病22例(11.8%)等。

討 論

由于缺少特異性診斷標(biāo)志物，藥物性肝損傷仍為排他性診斷。目前國內(nèi)外常用于藥物性肝損傷診斷的三種方法為：RUCAM量表因果關(guān)系評估法、結(jié)構(gòu)化專家意見SEOP法和整合證據(jù)鏈法iEC。與前兩種方法相比，iEC是在RUCAM基礎(chǔ)上，通過多方面構(gòu)建證據(jù)鏈，提高藥物性肝損傷診斷和因果關(guān)系評價的可信度。該方法也是中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》推薦的因果關(guān)系評價法。本研究所有入組病例全部經(jīng)iEC診斷，DILI和HILI兩組在性別、BMI、過敏史、飲酒史等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[4]，這與羅瓊等[5]研究結(jié)果一致。

既往文獻(xiàn)報道，無論是中藥還是西藥導(dǎo)致的DILI均以肝細(xì)胞型最多見[6-7]。本研究結(jié)果顯示DILI組、HILI組均以肝細(xì)胞型多見，DILI組肝細(xì)胞型高于HILI組，但兩組臨床分型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多數(shù)患者無明顯癥狀，部分患者可有乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、黃疸、腹脹等癥狀[8]，少數(shù)患者可能會出現(xiàn)過敏表現(xiàn)，肝外器管損傷的表現(xiàn); 血生化指標(biāo)改變以轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高為主。本研究發(fā)現(xiàn)，HILI組患者ALP、TBil高于DILI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。目前，DILI的發(fā)生機(jī)制是多種因素相互作用的結(jié)果，郭榮榮[9]曾對DILI的直接肝損傷機(jī)制、特異質(zhì)性肝損傷機(jī)制、線粒體功能損傷、遺傳等方面進(jìn)行綜述。HILI的機(jī)制與脂質(zhì)過氧化損傷、CYP450酶系代謝異常、線粒體功能失調(diào)、鈣離子濃度平衡失調(diào)、肝循環(huán)障礙、膽汁淤積有關(guān)[10]。本研究臨床分型肝細(xì)胞損傷型中HILI組ALT、ALP高于DILI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；混合型中DILI組ALT、ALP、GGT、肌酐高于HILI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與中藥所致肝損傷造成循環(huán)障礙、膽汁淤積有關(guān)。

已知全球有1 100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥、抗感染藥物(含抗結(jié)核藥物)、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[1]。本研究DILI組中可疑損肝藥物以解熱鎮(zhèn)痛藥占據(jù)第1位，其次為治療甲狀腺疾病藥物。由于人口學(xué)、用藥種類及診斷標(biāo)準(zhǔn)等不同，所報道的導(dǎo)致DILI的可疑損肝藥物也有較大差異。本研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致HILI的中藥主要應(yīng)用于保健、皮膚疾病、消化系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)疾病等，與朱云等[11]回顧性分析2009年1月至2014年1月解放軍第302醫(yī)院595例中藥導(dǎo)致肝損傷的用藥特點相符。皮膚病、消化系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)病等慢性病及疑難病無特效西藥導(dǎo)致患者往往求助于中醫(yī)治療，同時部分患者對中藥存在認(rèn)知誤區(qū)，長期亂用、誤用所謂的民間偏方、祖?zhèn)髅胤降?。本研究中因保健為目的所致HILI占首位，警示臨床應(yīng)避免中藥濫用，同時在應(yīng)用過程中需要密切監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療。

DILI主要病理學(xué)特征為肝細(xì)胞壞死，偶見融合壞死灶、橋接壞死或多小葉壞死形成，匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤，界面炎，肝細(xì)胞膽色素沉積，小膽管毛細(xì)膽栓形成[12]。HILI肝組織病理學(xué)表現(xiàn)包括肝細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞浸潤、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。與化學(xué)藥導(dǎo)致的肝損傷相比，HILI更易出現(xiàn)融合性壞死、纖維間隔形成和匯管區(qū)淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤[1，13]。本研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型的DILI在病理上更易出現(xiàn)肝細(xì)胞大片壞死、吞噬色素顆粒的庫普弗細(xì)胞、肝細(xì)胞和(或)膽管內(nèi)膽汁淤積。郭立杰等[14]報道的藥物性肝損傷不同時間臨床分型與病理損傷分型關(guān)聯(lián)性分析中提出DILI的R值臨床分型與病理損傷分型一致性較差，由此可見DILI損傷模式復(fù)雜。本研究結(jié)果與指南有差異，可能與本研究所收集的病例均是在疾病恢復(fù)期，符合肝穿刺活檢適應(yīng)證后獲得的肝組織標(biāo)本有關(guān)，尚不能完全反映真實的肝損傷情況。

綜上所述，iEC法不僅適用于HILI，也同樣適用于DILI。但仍需開展前瞻性研究進(jìn)一步驗證iEC對中西藥聯(lián)合用藥導(dǎo)致肝損傷的適用性和優(yōu)勢，為DILI的預(yù)警、診斷、治療和防控打下堅實的基礎(chǔ)。