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        椎間盤退行性變過程中細(xì)胞類型及病理生理變化的研究進(jìn)展

        2021-10-19 12:52:12李富東孫凱強(qiáng)孔凡奇史建剛
        脊柱外科雜志 2021年5期
        關(guān)鍵詞:脊索終板退行性

        李富東,朱 健,孫凱強(qiáng),孔凡奇,史建剛

        海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院骨科,上海 200003

        腰背痛為常見病,50%~80%的成年人在一生中出現(xiàn)過腰背痛癥狀,嚴(yán)重影響患者生活[1]。椎間盤退行性變(IDD)是導(dǎo)致椎間盤源性腰痛的重要原因之一。IDD是指在年齡增長(zhǎng)過程中,椎間盤內(nèi)的髓核組織水分逐漸減少,椎間盤失去正常的彈性和張力,在外界因素(如損傷,勞累等)的作用下,纖維環(huán)結(jié)構(gòu)破壞,髓核組織結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變。IDD是一個(gè)慢性炎性狀態(tài),發(fā)生退行性變的椎間盤中炎性因子顯著升高,基質(zhì)降解酶活性增高,血管神經(jīng)長(zhǎng)入發(fā)生退行性變的椎間盤[2]。更重要的是椎間盤基質(zhì)中的炎性因子吸引炎性相關(guān)細(xì)胞進(jìn)入發(fā)生退行性變的椎間盤,炎性細(xì)胞又刺激椎間盤細(xì)胞產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子,加速IDD的發(fā)展。

        IDD是一個(gè)多因素的脊柱病理過程,同時(shí)在退行性變過程中發(fā)生復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能異常改變。細(xì)胞是生物體基本的結(jié)構(gòu)和功能單位;椎間盤細(xì)胞的種類、數(shù)量、功能等與椎間盤的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。因此,在人體生長(zhǎng)、發(fā)育和衰老過程中,椎間盤細(xì)胞的類型和病理生理變化對(duì)判斷椎間盤結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)具有重要意義。本文分析了近年國內(nèi)外關(guān)于IDD發(fā)展過程中其內(nèi)部細(xì)胞類型變化及相關(guān)分子機(jī)制的研究,就椎間盤細(xì)胞特征及IDD過程中細(xì)胞的異常改變進(jìn)行總結(jié),包括IDD過程中椎間盤細(xì)胞種類、數(shù)量、功能、細(xì)胞密度、細(xì)胞增殖和衰老死亡等的改變,旨在為未來IDD的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

        1 正常椎間盤細(xì)胞的組成與功能

        1.1 脊索細(xì)胞

        脊索細(xì)胞在胎兒早期是常見細(xì)胞,但隨著年齡增長(zhǎng),脊索細(xì)胞數(shù)量逐漸減少,衰老死亡的脊索細(xì)胞數(shù)量逐漸增多,4~10歲逐漸無法檢測(cè)到,髓核內(nèi)脊索細(xì)胞的凋亡提示IDD的開始[3]。脊索細(xì)胞具有較強(qiáng)的合成蛋白多糖的功能,而蛋白多糖具有與水結(jié)合的能力,所以脊索細(xì)胞可能負(fù)責(zé)維持髓核的凝膠狀態(tài)[4]。Kim等[5]的研究表明,脊索細(xì)胞具有抗炎、抗凋亡和神經(jīng)抑制作用。Aguiar等[6]認(rèn)為,脊索細(xì)胞引導(dǎo)鄰近的間充質(zhì)細(xì)胞遷移至椎間盤,并分化生成髓核組織,最終形成椎間盤組織。成人髓核組織中脊索細(xì)胞的減少和消失可能與IDD的發(fā)生有關(guān)。

        1.2 髓核細(xì)胞

        脊索細(xì)胞誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向類髓核細(xì)胞定向分化,形成髓核細(xì)胞[7]。髓核細(xì)胞在形態(tài)和功能上與軟骨細(xì)胞相似,組織切片上髓核細(xì)胞呈圓形或類圓形,位于陷窩中[8]。髓核細(xì)胞由中胚層的軸中胚層,即脊索,分化而來,屬于纖維軟骨細(xì)胞,而軟骨細(xì)胞由中胚層的脊索旁中胚層的生骨節(jié)分化而來,屬于透明軟骨[9]。髓核細(xì)胞可以合成并分泌多種活性分子:Ⅱ型膠原蛋白和蛋白多糖等。髓核細(xì)胞所合成的基質(zhì)成分極具親水性,使髓核組織富含水分并極具黏彈性,因而能夠有效吸收載荷,并能將載荷均勻分散到纖維環(huán)。

        1.3 軟骨細(xì)胞

        椎間盤的軟骨終板是椎間盤主要的營養(yǎng)滲透途徑之一。軟骨終板主要由透明軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成,是維持脊柱生物力學(xué)穩(wěn)定的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。軟骨終板細(xì)胞外基質(zhì)具有保持軟骨水分、維持組織張力和緩沖機(jī)械應(yīng)力的作用[10]。生理范圍內(nèi)的流體靜壓可能是刺激椎間盤細(xì)胞合成基質(zhì)的因素之一;過高或者過低的應(yīng)力都可導(dǎo)致終板軟骨細(xì)胞合成基質(zhì)與基質(zhì)降解失衡[11]。在異常應(yīng)力作用下,終板軟骨細(xì)胞發(fā)生損傷、死亡,使得細(xì)胞外基質(zhì)平衡破壞,導(dǎo)致軟骨終板營養(yǎng)彌散功能障礙,最終軟骨終板發(fā)生鈣化,被骨組織取代。軟骨終板發(fā)生破裂、鈣化進(jìn)而引起椎間盤營養(yǎng)彌散通路障礙,直接導(dǎo)致椎間盤因營養(yǎng)供給不足而發(fā)生退行性變、鈣化,甚至使代謝產(chǎn)物積聚于椎間盤內(nèi),激活椎間盤內(nèi)的分解酶,導(dǎo)致基質(zhì)破壞,細(xì)胞代謝障礙、死亡。

        1.4 纖維環(huán)細(xì)胞

        纖維環(huán)是一種高度纖維化且排列有序的結(jié)構(gòu),可分為內(nèi)層纖維環(huán)和外層纖維環(huán)。內(nèi)層纖維環(huán)主要由圓形的纖維軟骨細(xì)胞合成的Ⅱ型膠原組成,外層纖維環(huán)主要由細(xì)長(zhǎng)的成纖維細(xì)胞合成的Ⅰ型膠原組成[12],這些纖維排列成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)以抵抗機(jī)械應(yīng)力。有研究[13]報(bào)道,纖維環(huán)細(xì)胞來自Scx+Sox-9+祖細(xì)胞群體,外層細(xì)胞主要是細(xì)長(zhǎng)紡錘樣的成纖維樣細(xì)胞;內(nèi)層細(xì)胞與軟骨細(xì)胞類似,也產(chǎn)生Ⅱ型膠原;層間基質(zhì)有復(fù)雜的彈性纖維和橋接結(jié)構(gòu)。纖維環(huán)外層存在一層表達(dá)CD146和轉(zhuǎn)膠蛋白(SM22a)的細(xì)胞,這些CD146+的細(xì)胞可能是常駐干細(xì)胞,在傷口愈合和收縮中起重要作用[14]。隨著年齡增長(zhǎng),干細(xì)胞的檢測(cè)標(biāo)志物逐漸降低,這可能與成人椎間盤損傷后修復(fù)能力降低相關(guān)[14]。纖維環(huán)細(xì)胞對(duì)纖維環(huán)結(jié)構(gòu)的形成和維持具有重要意義。在IDD過程中,纖維環(huán)細(xì)胞逐漸衰老死亡,使纖維環(huán)結(jié)構(gòu)破壞,進(jìn)而加速IDD。

        2 發(fā)生退行性變的椎間盤中細(xì)胞的組成與功能

        2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞

        正常狀態(tài)下,椎間盤是無血管組織,通過鄰近的椎體終板和周圍纖維環(huán)的微血管擴(kuò)散來接收營養(yǎng)物質(zhì)和排出廢物。但在IDD過程中,微血管形成并長(zhǎng)入纖維環(huán)內(nèi)層,甚至髓核組織。椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)異常被認(rèn)為是引起IDD的主要原因[15]。髓核細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)主要通過軟骨終板內(nèi)的微血管彌散至終板及髓核基質(zhì)到達(dá)髓核細(xì)胞。Rodriguez等[16]的研究表明,終板硬化不是導(dǎo)致IDD的根本因素;通過對(duì)終板形態(tài)和終板退行性變之間的定量關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),IDD過程中終板的微孔變得越來越多。Xu等[17]的研究表明,IDD過程中營養(yǎng)減少的原因不是終板鈣化和硬化,而是終板微血管密度的降低。IDD過程中,血管內(nèi)皮細(xì)胞逐漸凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致終板微血管密度降低[17]。髓核內(nèi)所含有的蛋白多糖具有抑制血管長(zhǎng)入的作用[18]。IDD時(shí),髓核內(nèi)聚蛋白多糖成分減少,促進(jìn)血管長(zhǎng)入的因素增多,導(dǎo)致新生血管長(zhǎng)入并深達(dá)髓核,引起椎間盤源性腰痛,并且隨著血管化程度增強(qiáng),IDD程度也逐漸加重(圖1)。

        圖1 正常椎間盤與發(fā)生退行性變的椎間盤對(duì)比

        2.2 神經(jīng)纖維細(xì)胞

        新生兒腰椎椎間盤終板和纖維環(huán)上有許多致密的神經(jīng)纖維。隨著年齡增長(zhǎng),這些神經(jīng)纖維逐漸退化,僅剩下纖維環(huán)外部部分[19],正常成人腰椎椎間盤纖維環(huán)內(nèi)側(cè)區(qū)域不再存在神經(jīng)結(jié)構(gòu)[20](圖1)。Palmgren等[21]發(fā)現(xiàn),在正常成人腰椎椎間盤外層纖維環(huán)中存在交感神經(jīng)纖維標(biāo)志物——神經(jīng)肽Y,和感覺神經(jīng)纖維標(biāo)志物——P物質(zhì)。提示椎間盤外層纖維有交感神經(jīng)和脊神經(jīng)支配。2003年,F(xiàn)agan等[22]通過定量研究發(fā)現(xiàn),正常椎間盤外層纖維環(huán)和終板間的神經(jīng)密度分布無顯著差異。椎間盤一旦發(fā)生病變,神經(jīng)纖維在纖維環(huán)形成新的分布,病變部位的神經(jīng)纖維分布密度增高[23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn),分布在椎間盤中的神經(jīng)纖維來源于背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元。這些神經(jīng)元可以根據(jù)細(xì)胞直徑、神經(jīng)遞質(zhì)類型和不同的細(xì)胞骨架成分進(jìn)行分類。支配腰椎椎間盤的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元主要是小細(xì)胞神經(jīng)元,這種小細(xì)胞神經(jīng)元發(fā)出支配腰椎椎間盤的纖維[24]。而小細(xì)胞來源的神經(jīng)纖維主要是損傷性神經(jīng)纖維,這就構(gòu)成了椎間盤源性腰背痛的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

        IDD過程中神經(jīng)纖維形成并進(jìn)入纖維環(huán)內(nèi)層和髓核是椎間盤源性腰背痛的主要神經(jīng)機(jī)制。神經(jīng)纖維可以沿著發(fā)生退行性變的椎間盤裂隙中的肉芽組織生長(zhǎng),這些神經(jīng)纖維可逐漸深入到纖維環(huán)深部,甚至進(jìn)入髓核[25](圖1)。IDD過程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子是誘導(dǎo)神經(jīng)末梢向發(fā)生退行性變的椎間盤生長(zhǎng)的重要因素。例如,正常椎間盤髓核和纖維環(huán)細(xì)胞中存在少量神經(jīng)生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF),但椎間盤源性腰背痛患者發(fā)生退行性變的椎間盤中BDNF和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)明顯增加[26]。因此,IDD過程中可能會(huì)有神經(jīng)纖維的長(zhǎng)入,并且神經(jīng)纖維末梢受到椎間盤內(nèi)物質(zhì)刺激后產(chǎn)生疼痛感覺。

        2.3 巨噬細(xì)胞

        巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出廣泛的促炎、重塑和抗炎功能的動(dòng)態(tài)表型譜,這些功能是急、慢性疾病的關(guān)鍵因素[27]。在對(duì)急性損傷的反應(yīng)中,巨噬細(xì)胞在初期(0~3 d)迅速從促炎狀態(tài)(M1表型)轉(zhuǎn)變?yōu)殡S后(4~18 d)抗炎狀態(tài)(M2表型)[27]。M1表型巨噬細(xì)胞對(duì)啟動(dòng)血管生成至關(guān)重要[28]。M2表型巨噬細(xì)胞進(jìn)一步細(xì)分為M2a和M2c表型,M2c表型具有重塑功能,因?yàn)槠浞置诖罅炕|(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7),MMP-8,MMP-9[29]。盡管M2c表型巨噬細(xì)胞有助于組織修復(fù)[30],但這些細(xì)胞也與一些病理性退行性變疾病有關(guān),如脊柱關(guān)節(jié)病、肌腱疾病、慢性靜脈潰瘍等。M2a表型與抗炎、促進(jìn)愈合功能相關(guān),但也和纖維化疾病相關(guān),如肺纖維化、腎纖維化和腺體纖維化等。M1和M2c表型巨噬細(xì)胞隨著IDD程度的加重而增多,在椎間盤的結(jié)構(gòu)紊亂區(qū)域(髓核)尤其明顯[27](圖1)。M1表型分泌高水平促炎因子,如TNF-α和IL-1β;M2c表型產(chǎn)生較高水平的MMP,而MMP與細(xì)胞外基質(zhì)重塑相關(guān);抗炎的M2a表型與組織修復(fù)的最后階段相關(guān)[28]。在體實(shí)驗(yàn)[31]表明,髓核組織暴露于纖維環(huán)和背根神經(jīng)節(jié)會(huì)招募更多的巨噬細(xì)胞。椎間盤嚴(yán)重退行性變區(qū)域出現(xiàn)大量含有巨噬細(xì)胞表型標(biāo)志物的細(xì)胞,表明巨噬細(xì)胞在IDD損傷和愈合過程中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞在椎間盤損傷修復(fù)不同階段中表現(xiàn)出的不同表型有利于維持椎間盤結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。

        2.4 T淋巴細(xì)胞

        正常成人椎間盤內(nèi)沒有T淋巴細(xì)胞,但發(fā)生退行性變的椎間盤中能檢測(cè)出T淋巴細(xì)胞[32]。胚胎發(fā)育成熟后,外層纖維環(huán)將椎間盤組織與血液循環(huán)隔離,從而形成了椎間盤自身免疫的基礎(chǔ)。纖維環(huán)同心層由交替排列的傾斜膠原纖維和蛋白多糖構(gòu)成,軟骨終板含有蛋白多糖和膠原蛋白,高濃度蛋白多糖結(jié)構(gòu)抑制了血管生長(zhǎng),因此,纖維環(huán)和軟骨終板及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)分子可視為血液-髓核屏障,該屏障將髓核與人體的免疫系統(tǒng)分隔開來[33]。IDD過程中,纖維環(huán)或終板的破壞使此屏障被打破,導(dǎo)致血管以機(jī)械或化學(xué)誘導(dǎo)的形式逐漸長(zhǎng)入,髓核的免疫反應(yīng)會(huì)引發(fā)各種下游級(jí)聯(lián)反應(yīng),進(jìn)而引起髓核脫出、神經(jīng)受壓導(dǎo)致的下肢疼痛等一系列改變。髓核組織接觸循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞成分后,髓核內(nèi)T淋巴細(xì)胞增加[34](圖1)。IDD早期,T細(xì)胞活化,細(xì)胞毒性T細(xì)胞改變椎間盤內(nèi)細(xì)胞溶酶體膜通透性,進(jìn)而釋放溶酶體酶,損傷細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)[35]。T細(xì)胞在椎間盤的聚集可能與IDD形成惡性循環(huán),從而加速IDD發(fā)展。

        2.5 肥大細(xì)胞

        正常椎間盤內(nèi)無肥大細(xì)胞存在,但長(zhǎng)入椎間盤的肉芽組織中可檢測(cè)到較多肥大細(xì)胞[36](圖1)。肥大細(xì)胞在發(fā)生退行性變的椎間盤中脫顆粒,進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)、血管生成和疼痛;肥大細(xì)胞還可激活成纖維細(xì)胞并使其增殖,在組織纖維化過程中起作用[37]。肥大細(xì)胞可以產(chǎn)生神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)神經(jīng)長(zhǎng)入椎間盤的內(nèi)層,從而導(dǎo)致椎間盤源性腰痛[38]。肥大細(xì)胞通過成纖維細(xì)胞刺激膠原酶形成,膠原酶增多可破壞椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)及膠原組織,使髓核中蛋白多糖減少及纖維中膠原強(qiáng)度降低[39],最終加速IDD發(fā)展。

        3 IDD過程中細(xì)胞的變化

        3.1 細(xì)胞類型

        不同類型的細(xì)胞分布在椎間盤的不同區(qū)域,軟骨終板細(xì)胞主要由圓形軟骨細(xì)胞組成,外層纖維環(huán)細(xì)胞呈長(zhǎng)條形或成纖維細(xì)胞樣,纖維環(huán)最內(nèi)層和髓核內(nèi)的細(xì)胞則呈球形或軟骨細(xì)胞樣。在IDD過程中,軟骨終板和纖維環(huán)的細(xì)胞類型基本不發(fā)生變化,髓核內(nèi)細(xì)胞類型發(fā)生巨大變化[40-41]。正常椎間盤中,髓核中的細(xì)胞類型為脊索細(xì)胞、髓核細(xì)胞,纖維環(huán)中為纖維環(huán)細(xì)胞,軟骨終板中為軟骨細(xì)胞;發(fā)生退行性變的椎間盤組織中,同時(shí)出現(xiàn)了巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。

        3.2 細(xì)胞數(shù)量

        在IDD過程中,椎間盤內(nèi)活細(xì)胞數(shù)量減少、密度降低,椎間盤細(xì)胞數(shù)量的變化是波動(dòng)的而不是線性的。有研究[42]發(fā)現(xiàn),隨著年齡增長(zhǎng),椎間盤細(xì)胞密度顯著降低,并伴有水分減少等早期IDD特征。在經(jīng)過早期的椎間盤細(xì)胞數(shù)量短暫減少后,椎間盤細(xì)胞密度逐漸增加。Ishii等[43]也發(fā)現(xiàn),隨著內(nèi)層纖維環(huán)退行性變程度的加重,細(xì)胞密度相應(yīng)增加。Hastreiter等[44]也認(rèn)為,在內(nèi)層纖維環(huán)和髓核中,Ⅴ級(jí)退行性變的椎間盤細(xì)胞密度高于退行性變程度更輕的椎間盤。但以上報(bào)道未深入研究增加的細(xì)胞的活力。由于在光鏡下死細(xì)胞與活細(xì)胞相似,所以在IDD過程中,髓核和纖維環(huán)中活細(xì)胞數(shù)量總體是降低的。

        3.3 衰老死亡細(xì)胞數(shù)量

        髓核和纖維環(huán)內(nèi)層的細(xì)胞營養(yǎng)主要依賴軟骨終板的營養(yǎng)彌散。幾乎所有軟骨終板的血管在兒童時(shí)期消失,并且終板厚度隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸變薄,這些改變都會(huì)影響椎間盤的營養(yǎng)供應(yīng)及椎間盤細(xì)胞的活力。在動(dòng)物模型中可以觀察到,異常的應(yīng)力會(huì)導(dǎo)致IDD和椎間盤細(xì)胞死亡。IDD進(jìn)程中,椎間盤內(nèi)衰老死亡細(xì)胞數(shù)量呈持續(xù)增長(zhǎng)狀態(tài)[45](圖1)。衰老死亡的細(xì)胞釋放出炎性因子,促進(jìn)椎間盤局部的炎性反應(yīng),這可能是加速IDD發(fā)生發(fā)展的因素之一。

        3.4 細(xì)胞增殖

        許多研究表明,IDD過程中軟骨細(xì)胞的增殖活性增強(qiáng)。Miyamoto等[46]的研究發(fā)現(xiàn),小鼠頸椎病模型中,頸椎椎間盤有不同程度的軟骨組織增生。Johnson等[47]發(fā)現(xiàn),細(xì)胞增殖常出現(xiàn)在發(fā)生退行性變的椎間盤中,特別是在細(xì)胞簇聚集區(qū)域。在人腰椎IDD過程中,軟骨細(xì)胞數(shù)量和大小均增加,所以部分研究者將細(xì)胞增殖作為IDD的指標(biāo)之一。雖然發(fā)生退行性變的椎間盤中總的營養(yǎng)供應(yīng)是減少的,但由于神經(jīng)和血管的長(zhǎng)入,使椎間盤內(nèi)局部營養(yǎng)相對(duì)增加,因此,新生血管的長(zhǎng)入可能是發(fā)生退行性變的椎間盤中出現(xiàn)局部細(xì)胞增殖的原因之一。

        3.5 細(xì)胞衰老

        椎間盤細(xì)胞的衰老可能是IDD發(fā)生的原因之一。細(xì)胞停止分化后就會(huì)開始衰老,主要有2種機(jī)制,一種是細(xì)胞反復(fù)分裂導(dǎo)致細(xì)胞染色體端粒縮短而引起的細(xì)胞衰老[48],椎間盤細(xì)胞分裂次數(shù)越多就越接近衰老狀態(tài);另一種是應(yīng)激損傷DNA分子導(dǎo)致的細(xì)胞衰老,應(yīng)激因素包括活性氧、機(jī)械負(fù)荷、細(xì)胞因子等。有研究[49]表明,與衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶在突出椎間盤的髓核成簇細(xì)胞中,隨著IDD程度的增加,β-半乳糖苷酶表達(dá)也逐漸增加。

        3.6 細(xì)胞表型

        細(xì)胞表型改變包括形態(tài)、代謝、對(duì)環(huán)境的反應(yīng)、基因表達(dá)等方面。衰老的椎間盤細(xì)胞通常會(huì)發(fā)生細(xì)胞表型的改變,其中一部分表型的改變可能是可逆的,如在人發(fā)生退行性變的椎間盤細(xì)胞中Ⅱ型和Ⅹ型膠原蛋白基因表達(dá)明顯下降,但在三維環(huán)境下重新培養(yǎng)時(shí),這些基因均重新表達(dá);不可逆的表型改變包括細(xì)胞壞死、凋亡等。在IDD過程中,椎間盤細(xì)胞合成髓核基質(zhì)成分的能力下降,分解代謝增強(qiáng),生長(zhǎng)因子和炎性因子等的分泌發(fā)生改變。在IDD過程中,椎間盤細(xì)胞會(huì)發(fā)生形態(tài)變化。據(jù)報(bào)道,正常情況下椎間盤細(xì)胞為梭形,但在IDD過程中,纖維環(huán)細(xì)胞逐漸變?yōu)閳A形,形態(tài)類似于軟骨細(xì)胞[50]。機(jī)械應(yīng)力負(fù)荷是導(dǎo)致椎間盤細(xì)胞表型改變的重要因素之一。生理水平的機(jī)械應(yīng)力促進(jìn)椎間盤細(xì)胞中蛋白多糖和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的產(chǎn)生,然而過高或過低的應(yīng)力則導(dǎo)致蛋白多糖和TIMP-1合成降低[51]。異常的機(jī)械應(yīng)力也會(huì)導(dǎo)致椎間盤細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。不平衡的應(yīng)力加速大鼠IDD,增強(qiáng)IL-1β的產(chǎn)生[52]。纖維環(huán)在正常椎間盤中承受張力呈梭形,而在發(fā)生退行性變的椎間盤中承受更多的壓力呈圓形,這與肌腱中的細(xì)胞承受張力呈梭形,關(guān)節(jié)軟骨中的細(xì)胞承受壓力呈圓形原理一致。

        5 結(jié)語與展望

        綜上,椎間盤細(xì)胞在IDD過程中細(xì)胞會(huì)發(fā)生類型改變、密度改變、增殖、衰老、死亡和表型改變等多種變化,其中數(shù)量減少和表型改變是最重要的變化。細(xì)胞的異常變化常伴隨著異常細(xì)胞因子(促炎因子、趨化因子、細(xì)胞衰老凋亡相關(guān)因子等)的產(chǎn)生,這些異常改變可以作用于鄰近的正常椎間盤細(xì)胞并使之衰老、凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致椎間盤結(jié)構(gòu)和功能變化,使椎間盤在一般強(qiáng)度的體內(nèi)、外環(huán)境因素的作用下即發(fā)生損傷,因而形成IDD的惡性循環(huán)。另外,椎間盤中細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解的平衡對(duì)于椎間盤結(jié)構(gòu)與功能的維持至關(guān)重要。在IDD過程中,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成的因素(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)與促進(jìn)降解的因素(如MMP)失衡,使細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原和蛋白多糖的降解增加,引起椎間盤內(nèi)部緩沖機(jī)械應(yīng)力的能力降低,導(dǎo)致椎間盤細(xì)胞損傷和炎性反應(yīng),加速細(xì)胞衰老、凋亡,從而使椎間盤更易遭到機(jī)械力的破壞。IDD是遺傳因素與環(huán)境因素共同造成的,不同的因素對(duì)椎間盤損傷的分子機(jī)制也可能有較大差異,深入研究IDD的細(xì)胞分子機(jī)制對(duì)于其預(yù)防和治療具有十分重要的意義。

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