劉楊 陳明

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016； 2.云陽縣人民醫(yī)院，重慶 404500)

在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的諸多危險(xiǎn)因素中，高脂血癥尤其是高膽固醇血癥一直占據(jù)著重要的位置，降低血液中膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平，可有效地降低冠心病事件的發(fā)生率。他汀類降脂藥物作為冠心病二級預(yù)防藥物中的基礎(chǔ)用藥，一直被廣泛應(yīng)用于臨床，但因其肝功能損害、橫紋肌溶解和肌痛等多種副作用，導(dǎo)致部分患者不能耐受該類藥物，或者部分患者在使用了最大劑量的他汀類藥物后，仍不能將血脂控制在理想范圍內(nèi)。近幾年新上市的新型降脂藥物——前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑則為冠心病的治療提供了一個(gè)新的方向。

1 PCSK9的作用機(jī)制

自從PCSK9的突變基因在兩個(gè)常染色體顯性遺傳性高膽固醇血癥的家族中被發(fā)現(xiàn)后[1]，圍繞PCSK9開展了多個(gè)研究，均證明PCSK9基因功能的增強(qiáng)或缺失與血液中LDL-C水平的變化密切相關(guān)。PCSK9基因功能缺失型的個(gè)體血液中LDL-C水平較對照組降低了約40%[2]；PCSK9的水平與LDL-C呈正相關(guān)，且PCSK9水平的升高與冠心病發(fā)病率的增加密切相關(guān)[3]。

正常情況下，LDL-C與肝細(xì)胞膜表面的低密度脂蛋白膽固醇受體(low-density lipoprotein receptor，LDL-R)結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，二者分離后，LDL-C在溶酶體中被降解，LDL-R則重新回到肝細(xì)胞膜表面繼續(xù)結(jié)合剩余的LDL-C，而PCSK9可與LDL-R結(jié)合，使PCSK9、LDL-C與LDL-R一起進(jìn)入溶酶體中被降解，血液中游離的LDL-R減少，LDL-C的降解隨之減少[4]。另外PCSK9可促進(jìn)炎癥的發(fā)生，且被認(rèn)為是LDL-C促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成之外的另一獨(dú)立因素[5]。通過上調(diào)凝集素型氧化低密度脂蛋白受體1的表達(dá)，PCSK9可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取氧化型低密度脂蛋白，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[6]。PCSK9抑制劑通過抑制PCSK9的表達(dá)，可有效地降低血液中LDL-C的水平，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成，降低冠心病的發(fā)生率。

2 PCSK9抑制劑

在PCSK9抑制劑的眾多種類中，單克隆抗體的臨床試驗(yàn)最有成效，其中以alirocumab和evolocumab為代表，于2015年先后在歐美國家正式上市。

2.1 alirocumab

alirocumab是一種全人源單克隆抗體，主要用于雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)或使用他汀類藥物降脂效果不佳的情況，其半衰期為17～20 d，每兩周皮下(腹部、上臂或大腿)注射1次(75 mg或150 mg)，3～7 d可達(dá)最高的血藥濃度，給藥3～4次后血藥濃度逐漸穩(wěn)定；不同給藥部位之間效果無差異，輕中度肝腎功能不全患者無需調(diào)整給藥劑量，但對于嚴(yán)重肝腎功能不全患者，因缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)暫不建議使用[7]。

ODYSSEY OUTCOMES試驗(yàn)[8]結(jié)果顯示alirocumab組平均LDL-C水平降低了55%，主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)風(fēng)險(xiǎn)降低了15%，且第一次證明了alirocumab可讓全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%；LDL-C基線水平≥1.8 mmol/L的患者與LDL-C基線水平較低的患者相比，alirocumab組對急性冠脈綜合征的主要終點(diǎn)事件的絕對益處更大。該試驗(yàn)[9]還以單支血管病變(冠狀動(dòng)脈)、雙支血管病變(冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈或腦血管)和多支血管病變(冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈和腦血管)分類，對應(yīng)的alirocumab組的MACE發(fā)生率分別下降了1.4%、1.9%和13.0%，死亡率分別下降了0.4%、1.3%和16.2%。Damask等[10]對受試者進(jìn)行了多基因風(fēng)險(xiǎn)評分，提示安慰劑組MACE的發(fā)生率與冠狀動(dòng)脈疾病的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分有關(guān)，多基因風(fēng)險(xiǎn)評分高的為17.0%，評分低的為11.4%；與安慰劑組相比，alirocumab組MACE的發(fā)生率更低，多基因風(fēng)險(xiǎn)評分高的組絕對下降值為6.0%，相對下降值為37%，評分低的組則分別為1.5%和13%。由此可見，alirocumab對冠心病患者有絕對益處。

在ODYSSEY OUTCOMES試驗(yàn)中，除局部注射部位反應(yīng)外，alirocumab組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，且alirocumab未導(dǎo)致新發(fā)糖尿病、白內(nèi)障、認(rèn)知功能障礙和出血性卒中等并發(fā)癥[8]。ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA試驗(yàn)同樣未檢測到alirocumab對血糖的影響[11]。alirocumab能降低估算腎小球?yàn)V過率為30～59 mL/(min·1.73 m2)的患者血液中LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和脂蛋白a的水平，提示alirocumab不影響腎臟功能[12]。

2.2 evolocumab

evolocumab同樣是一種全人源單克隆抗體，亦用于他汀類藥物降脂效果欠佳時(shí)，其半衰期為11～17 d，給藥劑量在每兩周皮下注射1次140 mg與每月皮下注射1次420 mg之間，3～4 d可達(dá)最高血藥濃度，14 d內(nèi)LDL-C水平可達(dá)最大降幅；輕中度肝腎功能不全不影響evolocumab的使用，但對嚴(yán)重肝腎功能不全缺乏相關(guān)的研究[7]。

FOURIER研究[13-17]中，evolocumab組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為9.8%，而安慰劑組為11.3%，同時(shí)心肌梗死、卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的發(fā)生率分別下降了27%、21%和22%；次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率在第1年降低了16%，第1年之后降低了25%；evolocumab使LDL-C水平下降了59%，同時(shí)不會(huì)增加非糖尿病患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。將患者按發(fā)生心肌梗死時(shí)間是否<2年、既往心肌梗死次數(shù)是否>2次和是否存在多支冠狀動(dòng)脈血管病變進(jìn)行分層時(shí)發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組的相對風(fēng)險(xiǎn)分別降低了20%、18%和21%，低風(fēng)險(xiǎn)組降低了5%、8%和7%；再按是否有外周動(dòng)脈疾病相關(guān)癥狀進(jìn)行分層，有癥狀的患者主要終點(diǎn)的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低了3.5%，較無癥狀的下降明顯。以FOURIER研究中有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者為基礎(chǔ)，分為低、中、高遺傳風(fēng)險(xiǎn)，顯示有多個(gè)臨床風(fēng)險(xiǎn)因素但無高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者相對風(fēng)險(xiǎn)降低了13%，絕對風(fēng)險(xiǎn)降低了1.4%，而有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者相對風(fēng)險(xiǎn)降低了31%，絕對風(fēng)險(xiǎn)降低了4.0%；接受evolocumab治療的高遺傳風(fēng)險(xiǎn)患者的不良事件發(fā)生率與遺傳和臨床風(fēng)險(xiǎn)較低的患者相似，提示高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者，無論臨床風(fēng)險(xiǎn)如何，都能從evolocumab中獲得最大的相對和絕對利益，從而減輕這種風(fēng)險(xiǎn)[18]。

TAUSSIG試驗(yàn)[19]中，純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者的LDL-C水平平均變化為-21.2%(-1.5 mmol/L)，重度HeFH患者為-54.9%(-2.7 mmol/L)，且LDL-C的水平隨時(shí)間的推移持續(xù)下降；在每2周皮下注射420 mg evolocumab的HoFH患者中，第12周的LDL-C水平下降了19.6%，12周以后下降了29.7%，提示evolocumab在降低HoFH和重度HeFH患者的LDL-C水平中的療效確切。

FOURIER試驗(yàn)[17]顯示evolocumab耐受性良好，注射部位反應(yīng)是唯一比安慰劑更常見的不良反應(yīng)。DESCARTES試驗(yàn)中總的不良事件的發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異，肌酸激酶水平升高，肌痛和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率稍微有所升高[20]，evolocumab對類固醇和性激素的水平無影響，對維生素E的影響與安慰劑組相似[21]。TESLA試驗(yàn)[22]與OSLER試驗(yàn)[23]的不良事件發(fā)生率均與對照組無明顯差異。BERSON試驗(yàn)[24]中，evolocumab對2型糖尿病和血脂異?；颊叩难菂?shù)無顯著影響。

2.3 alirocumab與evolocumab

近年來關(guān)于alirocumab與evolocumab的試驗(yàn)多有不同的側(cè)重點(diǎn)。有關(guān)alirocumab的試驗(yàn)主要包括HeFH和近期發(fā)生了急性冠脈綜合征的患者，有關(guān)evolocumab的試驗(yàn)主要包括了HoFH和HeFH，但不包括急性冠脈綜合征。因此這兩種PCSK9抑制劑之間缺乏直接的對比。

一項(xiàng)系統(tǒng)回顧及網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[25]對alirocumab與evolocumab的有效性及安全性進(jìn)行了間接對比。與evolocumab相比，alirocumab可顯著減少全因死亡，但不減少心血管死亡，且未發(fā)現(xiàn)這兩種藥物在心肌梗死、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建方面有任何顯著差異；alirocumab的注射部位不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加了27%，但在治療中止后，全身過敏反應(yīng)、神經(jīng)認(rèn)知事件、眼科事件、新發(fā)或原有糖尿病惡化等方面，未發(fā)現(xiàn)與evolocumab存在顯著差異；除注射部位反應(yīng)外，alirocumab和evolocumab具有相似的安全性，除全因死亡外，所有療效終點(diǎn)均無顯著差異。alirocumab和evolocumab可用于大多數(shù)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加但尚未達(dá)到LDL-C控制目標(biāo)的患者，對心血管疾病的療效相似，且不存在重大的安全問題[26]。

2.4 其他類型

除以alirocumab和evolocumab為代表的單克隆抗體外，PCSK9抑制劑還包括抑制PCSK9與LDL-C和LDL-R復(fù)合體結(jié)合的藥物如模擬抗體蛋白物，在核酸水平上抑制PCSK9的藥物如干擾小RNA(siRNA)和反義寡核苷酸，能改變PCSK9蛋白催化部位的小分子肽類等。

inclisiran(ALN-PCS)是以脂質(zhì)納米微粒為傳導(dǎo)載體，經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，可抑制PCSK9基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)的一種人工合成的長效的經(jīng)皮下注射給藥的siRNA。siRNA技術(shù)允許延長作用時(shí)間，給藥間隔時(shí)間由0 d和90 d逐漸延長至180 d，可避免藥物依賴性[27-28]。inclisiran能顯著降低血漿中LDL-C水平，且其降脂效果呈藥物劑量依賴，即皮下注射inclisiran劑量越高，降脂效果越好[29]。ORION-7試驗(yàn)[30]提示PCSK9及LDL-C水平在試驗(yàn)的第60天顯著降低，且在腎功能正常和受損的受試者中，inclisiran的藥效學(xué)和安全性相似，不需對inclisiran進(jìn)行調(diào)整。

反義寡核苷酸是一種具有高度特異性的可與信使RNA結(jié)合直接抑制細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)合成的互補(bǔ)序列核苷酸，多用于基因沉默中[31]，主要藥物有ISIS394814、SPC5001和SPC4061等。ISIS394814可使總膽固醇水平下降53%，LDL-C水平下降38%[32]，而SPC5001和SPC4061均能使LDL-C水平下降50%以上[33]，但SPC5001和SPC4061均因安全性問題終止于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

針對PCSK9抑制劑的相關(guān)研究比較多，表1對其進(jìn)行了簡單的總結(jié)。

表1 針對PCSK9抑制劑的相關(guān)臨床研究

2.5 指南推薦

多個(gè)臨床試驗(yàn)均證明PCSK9抑制劑能更有效地使LDL-C水平降到他汀類藥物無法達(dá)到的低值，且安全性好，不良反應(yīng)少，多個(gè)國家指南均對其進(jìn)行了肯定和推薦。中國的指南推薦對部分家族性高膽固醇血癥尤其是HoFH合并冠心病的患者，在采用了改善生活方式聯(lián)合最大劑量的他汀類降脂藥物加依折麥布后，LDL-C仍>2.6 mmol/L時(shí)，加用PCSK9抑制劑[34]。美國的指南推薦穩(wěn)定性或進(jìn)展性動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、LDL-C≥4.9 mmol/L的家族性高膽固醇血癥、極高危且他汀類藥物不耐受的患者使用PCSK9抑制劑[35]。歐洲的指南則強(qiáng)調(diào)更低的降脂目標(biāo)與早期聯(lián)合用藥，在極高?；颊叩亩夘A(yù)防中，推薦LDL-C降低至少50%，LDL-C目標(biāo)為<1.4 mmol/L，而高?；颊叩腖DL-C目標(biāo)為<1.8 mmol/L；對于極高?；颊叩亩夘A(yù)防、極高危的家族性高膽固醇血癥患者或急性冠脈綜合征患者，在他汀類藥物加依折麥布降低LDL-C效果不理想時(shí)，建議聯(lián)合PCSK9抑制劑[36]。PCSK9抑制劑的使用可使LDL-C水平降得更低，讓降脂目標(biāo)更標(biāo)準(zhǔn)和更安全，不僅強(qiáng)化了全世界降脂治療的新理念，推動(dòng)了后他汀時(shí)代的新格局，更進(jìn)一步地推動(dòng)了冠心病的研究進(jìn)展。

3 小結(jié)與展望

PCSK9抑制劑問世以來，受到了全世界的廣泛關(guān)注，因其降膽固醇效果明顯，不需每天使用，不良反應(yīng)少，安全性高，得到了大家的一致認(rèn)可。中國亦批準(zhǔn)evolocumab(商品名Repatha)正式上市，用于治療成人及12歲以上青少年的HoFH，這是中國首個(gè)批準(zhǔn)上市的PCSK9抑制劑。但目前的PCSK9抑制劑均為注射劑型，費(fèi)用昂貴，注射相對不方便，不過筆者相信，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，將出現(xiàn)更長效的新型PCSK9抑制劑注射劑型，甚至出現(xiàn)更方便的口服劑型，為廣大高脂血癥及冠心病患者帶來更多的福音。