申鼎成，黃耿文

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胰腺外科，湖南長沙410008）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是最常見的消化系統(tǒng)疾病之一。最新統(tǒng)計顯示，全世界每10 萬人群中新發(fā)病例數(shù)為5～30 例，且近年來發(fā)病率有逐年上升的趨勢[1]。約10%～20%的AP 患者將發(fā)展成壞死性胰腺炎，這其中又有近1/3 的患者會繼發(fā)感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）。隨著重癥醫(yī)學(xué)水平的提高，AP 患者早期死于器官功能衰竭的比例逐漸下降，而后期胰腺壞死積液繼發(fā)感染正成為威脅患者生命最主要的原因。IPN 的總體病死率高達(dá)8%～39%，是AP 最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2]。隨著治療理念和技術(shù)的不斷更新，IPN 的并發(fā)癥和病死率雖有所下降，但其診斷和治療仍極具挑戰(zhàn)。近年來，針對IPN 的診斷、病原學(xué)特點及治療，國內(nèi)外各大中心陸續(xù)發(fā)表一批高質(zhì)量臨床研究論文，本文結(jié)合筆者單位的臨床實踐經(jīng)驗對這些進(jìn)展做一概述。

1 IPN的診斷進(jìn)展

IPN 主要包括病程早期的急性壞死物積聚（acute necrotic collection，ANC）合并感染和后期的包裹性壞死（walled-off necrosis，WON）合并感染。及時準(zhǔn)確地診斷IPN 將為后續(xù)采取針對性的治療提供重要依據(jù)。壞死性胰腺炎患者在病程后期（起病3～4 周之后）出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、腹痛腹脹加重等臨床癥狀或出現(xiàn)全身情況惡化，如器官功能不全等，是診斷IPN 的間接證據(jù)。動態(tài)監(jiān)測白細(xì)胞計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、白介素6（IL-6）以及降鈣素原等炎癥指標(biāo)的進(jìn)行性升高對IPN 的診斷具有較強(qiáng)的提示作用。然而，目前臨床上尚無統(tǒng)一的評分系統(tǒng)或標(biāo)志物能對IPN 進(jìn)行早期診斷。既往，胰周壞死積液細(xì)針穿刺抽吸做病原學(xué)檢查是診斷IPN 的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其屬有創(chuàng)性操作且假陰性率較高，故而近年來指南均不推薦常規(guī)使用?，F(xiàn)階段，影像學(xué)檢查對判斷感染范圍、評估嚴(yán)重程度以及選擇后續(xù)干預(yù)措施具有至關(guān)重要的作用，CT 檢查出現(xiàn)“氣泡征”是診斷IPN 的直接證據(jù)（圖1）。而外科或內(nèi)鏡干預(yù)時獲取引流液或壞死組織進(jìn)行病原學(xué)檢查則成為診斷IPN 的金標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 典型的“氣泡征”影像學(xué)表現(xiàn)Figure 1 Imaging manifestations of typical gas bubble sign

鑒于目前大多數(shù)指南及共識均推薦對IPN 進(jìn)行延遲性干預(yù)的治療策略，早期獲取胰腺周圍積液或壞死物進(jìn)行病原學(xué)檢查存在較大困難。因此，對于臨床疑似IPN 的患者行外周血病原學(xué)檢查成為早期診斷IPN 的必然途徑。然而，胰周感染繼發(fā)血流感染率低，抗生素的使用等因素還會對血培養(yǎng)結(jié)果有較大的影響，因此，外周血培養(yǎng)在早期診斷IPN 中的作用并不顯著。近年來，宏基因組二代測序技術(shù)（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）作為一種新型的病原學(xué)診斷方法逐漸在臨床上得到應(yīng)用，其通過測序的原理將待測外周血樣本序列信息與微生物基因庫進(jìn)行對比，理論上能無偏倚的檢測出血樣本中的所有病原體，尤其適用于復(fù)雜、罕見、危重的感染性疾病的病因診斷[3]。mNGS 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)感染性疾病的診斷中已表現(xiàn)出了重要的臨床價值，然而其在IPN 診斷中的應(yīng)用價值仍有待進(jìn)一步研究。筆者單位正在進(jìn)行的一項單中心前瞻性臨床研究，前期納入35 例臨床疑似IPN 的病例，其中21 例通過胰周引流液病原學(xué)結(jié)果最終確診IPN。初步研究結(jié)果顯示血mNGS 診斷IPN 的敏感度明顯高于血培養(yǎng)（95.2%vs. 23.8%，P<0.001），兩者診斷IPN 的特異度無統(tǒng)計學(xué)差異。與血培養(yǎng)相比，血mNGS 診斷IPN 病原學(xué)相符率高、檢測時間縮短近2/3、檢測費(fèi)用僅占患者總治療費(fèi)用的1.3%左右，具有較大的臨床應(yīng)用前景[4]。因此，有學(xué)者[5]推測，mNGS 因其快速、敏感、不易受外界干擾等優(yōu)勢，有望部分取代常規(guī)病原學(xué)培養(yǎng)成為早期診斷感染性疾病的常規(guī)手段。

2 IPN的病原學(xué)變化

既往的臨床研究顯示，IPN 的病原菌主要包括各種敏感的革蘭氏陰性和陽性細(xì)菌，尤其以腸源性細(xì)菌比例最高。近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用所造成的選擇性壓力、全胃腸外營養(yǎng)、長時間住院、留置靜脈導(dǎo)管針以及各種侵入性操作的增加等因素，在全世界范圍內(nèi)，壞死性胰腺炎合并多重耐藥菌（multi-drug resistant organisms，MDRO），尤其是耐碳青霉烯腸桿菌（carbapenemresistant enterobacteriaceae，CRE）感染以及真菌感染的比例正在逐年升高，給IPN 患者的治療帶來嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。筆者單位通過歷時近10年的前瞻性隊列研究，對IPN 的病原學(xué)變化和耐藥現(xiàn)象及其對IPN 患者預(yù)后的影響進(jìn)行了系統(tǒng)分析。研究[6]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MDRO 感染病例占全部IPN 病例的57.4%（108/188），分離出的病原菌株中，MDRO 比例為27.4%（138/504）。而這一現(xiàn)象在危重型胰腺炎（critical acute pancreatitis，CAP） 患者中愈發(fā)嚴(yán)峻，CAP 患者中高達(dá)52.4% （109/208） 的病原 菌株為MDRO[7]。由于近年來碳青霉烯類抗生素作為一線的經(jīng)驗性藥物使用越來越普遍，CRE 的出現(xiàn)和流行使得IPN 患者的治療面臨越來越多的困難。筆者所在單位的數(shù)據(jù)表明，CRE 已成為IPN 患者的主流病原菌，占比達(dá)26.3%，且CRE 感染病例的比例從10年前的11.7%逐年升高至近2年的35.8%，其危害和影響應(yīng)引起臨床高度重視[8]。除此之外，IPN 中的真菌感染也值得重視。近期，一項前瞻性隊列研究[9]發(fā)現(xiàn)，高達(dá)29.4%的IPN 患者合并腹膜后真菌感染，且5.5% 的患者合并念珠菌血流感染。最近一項納入22 項研究的薈萃分析[10]也發(fā)現(xiàn)近似的結(jié)果，IPN 患者合并胰周真菌感染的比例達(dá)到26.6%（572/2 151）。由此可見，IPN 患者合并真菌感染的機(jī)會不低。

病原學(xué)的不斷變化對IPN 患者的治療和預(yù)后帶來極大的影響。合并MDRO 和CRE 感染的患者往往病情更嚴(yán)重、外科干預(yù)次數(shù)增多、ICU 住院時間和總的住院時間明顯延長、住院費(fèi)用增加，且總體并發(fā)癥發(fā)生率和病死率明顯升高[6,8,11]。對于耐藥菌感染的IPN，抗生素的應(yīng)用策略尤為重要。建議優(yōu)先考慮根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗生素。在未獲得藥敏結(jié)果之前，碳青霉烯類抗生素可作為治療MDRO 感染的一線經(jīng)驗性用藥。一旦感染源得到有效控制，抗生素宜短程使用[12]。一味延長抗生素使用時間，不僅無效，反而徒增費(fèi)用和不良反應(yīng)。而合并真菌感染雖然并不增加IPN 患者的病死率，但與腸瘺等并發(fā)癥的發(fā)生、住院時間延長等密切相關(guān)。尤其是當(dāng)合并真菌血癥時，患者的病死率會明顯升高[9-10]。上述研究結(jié)果提示，病原學(xué)的變化將是長期的、動態(tài)的。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該規(guī)范和嚴(yán)格管理診療行為，盡最大可能避免或減少抗生素的不合理使用，遏制耐藥菌的產(chǎn)生。

3 IPN的內(nèi)鏡治療

自1996年美國學(xué)者Baron 等[13]首次報道內(nèi)鏡下治療胰腺壞死后，隨著內(nèi)鏡技術(shù)和設(shè)備的不斷改進(jìn)和發(fā)展，內(nèi)鏡下升階梯胰周清創(chuàng)引流術(shù)在IPN 的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。近年來，多項高質(zhì)量臨床隨機(jī)對照研究對內(nèi)鏡升階梯和外科微創(chuàng)升階梯的療效進(jìn)行了比較。來自荷蘭的一項多中心研究[14]報道，盡管內(nèi)鏡升階梯和外科微創(chuàng)升階梯在病死率和主要并發(fā)癥發(fā)生率等方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（43%vs. 45%），但內(nèi)鏡升階梯組住院時間明顯縮短（53 dvs. 69 d）、胰瘺發(fā)生率顯著降低（5%vs. 53%）。此外，美國的一項單中心隨機(jī)對照研究[15]也證實，雖然內(nèi)鏡升階梯相較于外科微創(chuàng)升階梯在病死率（8.8%vs. 6.3%）和新發(fā)器官功能不全（5.9%vs. 9.4%）、新發(fā)糖尿?。?7.3%vs.36.0%）和胰腺外分泌功能不全（85.3%vs. 87.5%）的發(fā)生率無明顯差別，但在總體并發(fā)癥發(fā)生率（11.8%vs. 40.6%）、胰瘺發(fā)生率（0vs. 28.1%）、治療費(fèi)用以及整體生活質(zhì)量方面，內(nèi)鏡升階梯更具有優(yōu)勢[15]。這些試驗研究結(jié)果可能會促進(jìn)內(nèi)鏡升階梯療法成為治療IPN 的首選方案。

內(nèi)鏡技術(shù)和材料的發(fā)展也日新月異。大多數(shù)專家推薦，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下經(jīng)胃腸壁胰周引流更為安全，尤其是對于預(yù)防出血等并發(fā)癥優(yōu)勢明顯[16]。內(nèi)鏡下放置塑料支架引流在臨床上應(yīng)用廣泛，其操作簡便，且能有效地預(yù)防胰管斷裂綜合征所引起的持久性囊腫形成或長期胰瘺。近年來，大口徑（>15 mm）自膨脹金屬支架越來越受到內(nèi)鏡醫(yī)生的青睞。通過自膨脹金屬支架，壞死組織排出更順暢，內(nèi)鏡醫(yī)生可以通過支架通道進(jìn)行反復(fù)的內(nèi)鏡清創(chuàng)。因此，最新指南推薦經(jīng)內(nèi)鏡透壁引流中，自膨式金屬支架效果優(yōu)于塑料支架[2]。然而，自膨脹金屬支架可能引起的并發(fā)癥也不容忽視，如延遲性消化道出血、消化道瘺等，而且該支架需再次內(nèi)鏡手術(shù)取出等弊端也不容忽視[17]。經(jīng)內(nèi)鏡下抗生素和過氧化氫溶液灌洗等用于控制感染和促進(jìn)引流的方式也有嘗試，但因缺乏與安慰劑相對照的臨床研究，故暫時不予臨床推薦。隨著內(nèi)鏡治療IPN 的不斷應(yīng)用，未來需要更多基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來使內(nèi)鏡治療的方案更加標(biāo)準(zhǔn)化。

內(nèi)鏡治療IPN 的最佳適應(yīng)證是中央型包裹性胰腺壞死積液。內(nèi)鏡治療的主要優(yōu)勢在于能降低胰瘺、出血和切口疝等并發(fā)癥的發(fā)生率，避免經(jīng)皮穿刺或清創(chuàng)手術(shù)后需要長期攜帶引流管造成的生活不便。但內(nèi)鏡清創(chuàng)術(shù)往往需要多次操作，且對于液化不徹底、壞死組織較多的病例清創(chuàng)效率往往不高，因而并不適用于所有的IPN 患者。對于雙側(cè)結(jié)腸后間隙以及盆腔腹膜后間隙的處理，外科經(jīng)皮引流或清創(chuàng)的優(yōu)勢更為明顯。同時，考慮到內(nèi)鏡治療的學(xué)習(xí)曲線長、操作難度大，往往需要有經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)生且需要使用大量的高值耗材等不足，限制了其在臨床上的廣泛推廣?，F(xiàn)階段外科引流或清創(chuàng)術(shù)仍是大多數(shù)醫(yī)療中心治療IPN 的首選策略。筆者認(rèn)為，在大多數(shù)醫(yī)療中心，內(nèi)鏡治療可作為外科干預(yù)的有效補(bǔ)充，而在高水平的內(nèi)鏡治療中心，內(nèi)鏡治療可以成為治療IPN 的主流方式。

4 IPN的外科治療

IPN 的外科治療策略、方式以及時機(jī)一直都是胰腺外科研究的熱點。既往，以開腹胰腺壞死組織清除術(shù)（open pancreatic necrosectomy，OPN） 和規(guī)則性胰腺切除術(shù)為代表的傳統(tǒng)外科手術(shù)是治療IPN 的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，OPN 往往伴隨著較高的并發(fā)癥率（30%～98%） 和病死率（20%～40%）。近年來，隨著外科治療理念和技術(shù)的不斷進(jìn)步，包括經(jīng)皮穿刺置管引流（PCD）[18]、微創(chuàng)入路腹膜后胰腺壞死組織清除術(shù)（MARPN）[19-20]、視頻輔助下腹膜后清創(chuàng)引流術(shù)（VARD）[21]以及腹腔鏡下經(jīng)胃胰周清創(chuàng)引流術(shù)（LTN）[22]等在內(nèi)的各種微創(chuàng)外科方法應(yīng)用于臨床，使IPN 的治療策略發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，升階梯策略成為目前治療IPN 的主流。2010年，來自荷蘭的一項具有里程碑意義的多中心PANTER 臨床隨機(jī)試驗[23]表明，與OPN 相比，微創(chuàng)升階梯治療策略可顯著降低IPN 患者的病死率和主要并發(fā)癥率，減少新發(fā)多器官衰竭、切口疝以及胰腺內(nèi)外分泌功能不全的發(fā)生率。通過對上述病例近7年的長期隨訪，后續(xù)研究進(jìn)一步證實微創(chuàng)升階梯組患者具有更優(yōu)的遠(yuǎn)期預(yù)后[24]。其它多項多中心大樣本臨床研究也證實，微創(chuàng)升階梯治療策略較OPN在治療重癥或高危IPN 患者中具有明顯的優(yōu)勢，能顯著改善此類IPN 患者的臨床預(yù)后[25-26]。然而，值得一提的是，并非所有的IPN 患者均應(yīng)采取升階梯治療策略。在微創(chuàng)的時代背景下，OPN 在IPN 的治療中仍占據(jù)著不可替代的地位。對部分全身狀態(tài)較好的IPN 患者，微創(chuàng)治療策略反而延長治療周期、增加外科干預(yù)頻次。因此，新版指南推薦可考慮行“一步法”或“跨域式”O(jiān)PN 干預(yù)理念。只不過在現(xiàn)階段，作為升階梯治療模式的終極手段，OPN 地位仍至關(guān)重要。外科醫(yī)生在選擇OPN手術(shù)時應(yīng)該把握好手術(shù)指征[27]，當(dāng)出現(xiàn)無PCD 穿刺路徑、雖經(jīng)積極的微創(chuàng)手術(shù)仍無法控制的嚴(yán)重感染、合并嚴(yán)重腹腔內(nèi)并發(fā)癥（如大出血和腸瘺等）以及出現(xiàn)廣泛胰周壞死，OPN 幾乎是最有效的選擇。同時，也更應(yīng)注意把握手術(shù)時機(jī)，充分利用影像學(xué)的精準(zhǔn)指導(dǎo)選擇手術(shù)路徑。并且，在手術(shù)操作過程中，應(yīng)充分運(yùn)用損傷控制的理念，避免過大范圍的清創(chuàng)造成不可控制的大出血或腸瘺，手術(shù)目的在于通暢引流和適度清創(chuàng)，OPN 手術(shù)殘留的壞死組織可以后續(xù)通過各種微創(chuàng)手術(shù)方法來進(jìn)一步解決[28]。

外科干預(yù)時機(jī)是IPN 治療領(lǐng)域的關(guān)鍵爭議點之一。有時候，手術(shù)時機(jī)比手術(shù)技術(shù)更為重要。既往的研究表明，早期干預(yù)的病死率可以高達(dá)40%以上，而延遲手術(shù)可顯著降低主要并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[29]。鑒于此，國內(nèi)外指南均明確指出IPN外科干預(yù)時機(jī)應(yīng)盡量延遲到發(fā)病4 周以后[2,30]。但是，IPN 延遲干預(yù)的策略是基于以往OPN 仍然占據(jù)主流地位的報道和實踐。在以微創(chuàng)技術(shù)為核心的升階梯策略下，IPN 外科干預(yù)的時機(jī)是否需要調(diào)整仍有待高質(zhì)量臨床研究的證實[31]。Trikudanathan等[32]前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，早期內(nèi)鏡下“升階梯”策略不僅不會增加壞死性胰腺炎患者的并發(fā)癥率，反而能有效降低患者的總體病死率。近期，由中國急性胰腺炎臨床試驗團(tuán)隊（CAPCTG）發(fā)起的一項多中心、前瞻性臨床隨機(jī)對照研究，對合并早期持續(xù)性器官功能障礙的壞死性胰腺炎患者按照早期按需PCD 與延遲性干預(yù)兩種策略進(jìn)行對比，初步的結(jié)果顯示，早期按需PCD 能帶來一定的潛在臨床獲益[33-34]。后續(xù)完整的研究結(jié)果值得期待。

5 結(jié) 語

目前，IPN 的診治已經(jīng)走向多學(xué)科協(xié)作診療的模式。包括胰腺外科、消化內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、感染科等在內(nèi)的多學(xué)科緊密合作和技術(shù)交融必將為IPN 的診療帶來全新的面貌。在此基礎(chǔ)上，廣泛開展高質(zhì)量的、多中心臨床研究，用循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)臨床實踐，不斷提高IPN 的診治水平，從而進(jìn)一步改善IPN 患者的預(yù)后。