陸吾，陸箴琦

化療是乳腺癌治療的重要方法之一。但由于化療藥物的選擇性較差，在殺傷或抑制腫瘤細胞的同時，亦會損害機體正常細胞，引起各種毒副反應，如惡心、嘔吐、脫發(fā)等[1-2]，且化療患者常伴有疼痛、負性情緒、經濟負擔等問題[3-5]，均會導致睡眠障礙的發(fā)生與發(fā)展[6]。研究顯示，乳腺癌患者化療期間的睡眠質量較差[7]，約65%乳腺癌患者在化療全過程存在睡眠障礙[8-9],且睡眠障礙水平隨時間動態(tài)變化[10-12]。研究顯示，乳腺癌患者睡眠障礙變化軌跡具有群體異質性[13-14]。探討患者睡眠障礙的縱向變化趨勢、軌跡類別，并識別相關預測指標，能促使醫(yī)護人員早期識別潛在中、高風險人群，并實施動態(tài)監(jiān)測和個體化管理。鑒于此，本研究基于潛類別增長模型(Latent Class Growth Model, LCGM)識別乳腺癌患者化療期間睡眠障礙的縱向變化趨勢及不同軌跡類別，并分析人口學及疾病相關因素對軌跡類別的預測作用，以期為實現(xiàn)乳腺癌化療患者精準照護提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 2020年6～10月選取復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科的乳腺癌化療患者為研究對象。納入標準：①病理確診為原發(fā)性乳腺癌；②年齡18～80歲，女性；③準備接受首次輔助化療或新輔助化療；④知曉自身疾病診斷和病情；⑤小學以上文化程度，能理解調查內容；⑥預期生存1年以上；⑦知情同意且自愿參加本研究。排除標準：①腫瘤復發(fā)或遠處轉移(轉移至其他器官，如肺、肝、腦等；或轉移至其他組織，如非區(qū)域淋巴結、骨等)；②認知障礙；③言語功能障礙，交流困難；④有精神病史或正服用抗精神疾病藥物；⑤病情極危重，有生命危險；⑥合并心、腦、肺、肝、腎等重要器官嚴重疾??；⑦合并嚴重全身感染、嚴重貧血或惡病質等并發(fā)癥；⑧存在可能導致不依從或失訪情況。剔除標準：①調查期間化療聯(lián)合放療或內分泌治療；②調查期間因各種原因終止化療；③調查期間無法繼續(xù)完成測評(拒絕測評、病情加重惡化無法完成測評、失聯(lián)等)。

1.2方法

1.2.1研究工具 ①一般資料調查表：由研究者自行設計，由個人信息(包括年齡、宗教信仰、文化程度、婚姻情況等)及疾病資料(包括既往史、家族史、乳腺癌相關資料及化療相關資料)兩部分組成。②睡眠障礙量表：采用吳傅蕾[15]基于患者報告結局測量信息系統(tǒng)構建的乳腺癌患者報告結局測量系統(tǒng)-化療期間(Patient-reported Outcomes Measurement System-Breast-Chemotherapy，PROMS-B-C)睡眠障礙量表，測評乳腺癌化療患者在過去7 d內的睡眠障礙水平，包括睡眠障礙與睡眠相關影響兩部分，其Cronbach′s α系數(shù)為0.682、0.868。量表共12個條目(睡眠障礙部分4個條目，睡眠相關影響部分8個條目)，每個條目均采用1～5分的Likert 5級評分法計算得分。將簡表最終測評得分轉化為平均分為50，標準差為10的標準化T分數(shù)。得分越高，說明癥狀越嚴重。

1.2.2資料收集方法 獲得復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準及征得護理部、乳腺外科護士長同意門診招募研究對象。向符合標準的研究對象介紹本研究的目的、意義及填寫注意事項等，簽署知情同意書。于研究對象首次化療開始前 (T1)、化療初期(T2)、化療中期(T3)、化療末期(T4)發(fā)放問卷自行作答并回收。T1為門診確定化療方案并開具化療藥時?？紤]到化療后7 d內毒副反應最為嚴重[16-17]，故T2為第1療程用藥結束后第7天，T3、T4根據(jù)化療周期及療程確定，如總周期為4、6、8療程的患者，T3分別為第2、3、4療程用藥結束后第7天，T4為最后1個療程用藥結束后第7天。T1納入253例，T2、T3、T4分別240例、228例、219例完成問卷填寫。34例因不同原因(認為參與本研究對自己疾病并無幫助，填寫問卷過于頻繁，化療后反應過重拒絕繼續(xù)參加研究，未按時填寫問卷，聯(lián)合免疫治療，后續(xù)未行化療等)退出研究，失訪率為13.4%。

1.2.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行重復測量的方差分析、χ2檢驗和Logistic回歸分析。采用Mplus8.0軟件構建潛類別增長模型。采用χ2檢驗識別可能的預測因素，為避免遺漏，以P≤0.10為差異有統(tǒng)計學意義，其余統(tǒng)計檢驗水準α=0.05。潛類別增長模型的擬合指標包括赤池信息準則(Akaike Information Criterion，AIC)、貝葉斯信息準則(Bayesian Information Criterion，BIC)、樣本校正的貝葉斯信息準則(sample size-adjusted BIC，aBIC)、熵(Entropy)、似然比檢驗(Likelihood Ratio Test，LRT)及基于Bootstrap的似然比檢驗(Bootstrapped Likelihood Ratio Test，BLRT)。根據(jù)“Entropy值更高，AIC、BIC和aBIC值更低者，LRT和BLRT 2個指標P值達到顯著水平，模型擬合效果更好”的原理，并結合實際意義及統(tǒng)計指標確定最佳模型。

2 結果

2.1乳腺癌化療患者睡眠障礙得分情況及縱向變化趨勢 乳腺癌化療患者在T1、T2、T3、T4時的睡眠障礙得分分別為：47.50±8.82、51.38±10.83、50.66±9.90、50.46±9.99。重復測量的方差分析顯示：不同時間點睡眠障礙得分比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=16.794，P<0.01)。

2.2乳腺癌化療患者睡眠障礙軌跡類別的識別與確定 使用潛類別增長模型，以患者4個時間點的睡眠障礙得分作為觀測指標，設定為時間參數(shù)自由估計，依次提取1～5個類別進行模型擬合度分析。研究結果顯示，僅四類別模型的LRT值和BLRT值均達到顯著水平。同時，隨著分類數(shù)目的增多，AIC、BIC及aBIC值不斷減小，且Entropy值達到最大(見表1)。綜合以上信息，最終保留四類別模型。類別1共42例(占19.2%)，截距與斜率的均值為39.357(P<0.01)和-0.785(P=0.498)，說明患者在T1時基本未表現(xiàn)出睡眠障礙，且患者在整個隨訪期的平均變化不顯著，因此將類別1命名為無睡眠障礙組。類別2共111例(占50.7%)，截距與斜率的均值為51.814(P<0.01)和7.539(P<0.01)，說明患者在T1時表現(xiàn)出中等水平的睡眠障礙，且患者在整個隨訪期的平均變化顯著，但始終維持在中等水平，將類別2命名為中度睡眠障礙組。類別3共55例(占25.1%)，截距與斜率的均值為46.661(P<0.01)和2.855(P<0.05)，說明患者在T1時表現(xiàn)出較低水平的睡眠障礙，且患者在整個隨訪期的平均變化顯著，但始終維持在較低水平，將類別3命名為輕度睡眠障礙組。類別4共11例(占5.0%)，截距與斜率的均值為64.832(P<0.01)和8.538(P<0.05)，說明患者在T1時表現(xiàn)出較高水平的睡眠障礙，且在整個隨訪期的平均變化顯著，但始終維持在較高水平，將類別4命名為重度睡眠障礙組。見圖1。

表1 乳腺癌化療患者睡眠障礙得分的模型擬合結果(n=219)

圖1 乳腺癌化療患者睡眠障礙的潛類別增長模型軌跡圖

2.3乳腺癌化療患者睡眠障礙軌跡類別的預測因素分析 為避免統(tǒng)計學效力降低，并結合臨床實際意義，將無睡眠障礙組與輕度睡眠障礙組合并為無/輕度睡眠障礙組，中度睡眠障礙組與重度睡眠障礙組合并為中/重度睡眠障礙組。將人口學及疾病相關資料納入單因素分析(見表2)，納入P≤0.10的變量(居住地、宗教信仰、區(qū)域淋巴結轉移、化療療程、使用靶向藥物、參與臨床試驗)作為軌跡類別預測的自變量，軌跡類別作為因變量進行二元Logistic回歸分析，結果區(qū)域淋巴結轉移(OR=1.475，P=0.042)、使用靶向藥物(OR=2.135，P=0.011)及參與臨床試驗(OR=1.899，P=0.040)對乳腺癌化療患者的睡眠障礙軌跡類別具有預測作用(見表3)。該二元Logistic回歸模型的擬合情況為：Hosmer-Lemeshow檢驗中的P=0.558；Omnibus檢驗表明該模型總體具有意義，且R2=0.461；用二元Logistic回歸擬合方程預測的正確率為76.5%。

表2 乳腺癌化療患者睡眠障礙軌跡類別的單因素分析 例(%)

表3 乳腺癌化療患者睡眠障礙軌跡類別的Logistic回歸分析

3 討論

3.1乳腺癌化療患者睡眠障礙的變化趨勢及其群體異質性 本研究結果顯示，乳腺癌化療患者在首次化療開始前至化療末期的4次調查中，睡眠障礙得分均處于中等水平，且首次化療后睡眠障礙得分最高，隨后略有下降但仍高于化療前，與國內外研究結果[10-11，18]相似。本研究通過潛類別增長模型識別出乳腺癌化療患者睡眠障礙4條不同的潛在軌跡，即無睡眠障礙組、中度睡眠障礙組、輕度睡眠障礙組及重度睡眠障礙組，該結果與Fleming等[13]對173例乳腺癌患者長達12個月的睡眠調查存在一定的相似性。其中，無睡眠障礙組患者在化療期間基本未出現(xiàn)睡眠障礙，其所占比例為19.2%，該結果低于既往研究[8-9, 19]，可能與各研究樣本特征及調查實施不同有關，既往研究僅納入乳腺癌術后化療患者或所開展的研究為橫斷面研究。中度睡眠障礙組患者所占比例最高(50.7%)，說明超過半數(shù)的患者在化療全過程中基本處于中度睡眠障礙，該結果與Whisenant等[14]研究存在差異。原因可能在于：Whisenant等[14]調查實施的方式與本研究有所不同，其在化療第2與第3周期時每天跟蹤調查乳腺癌患者的睡眠障礙水平并識別其軌跡類別。重度睡眠障礙組患者所占比例為5.0%，該組患者在首次化療開始前即有較高水平的睡眠障礙，且至化療早期有所攀升?；颊咴诨熢缙跁媾R各種問題，如未知的治療效果、反復的治療和高昂的花費，且患者化療毒副反應在初期階段較為顯著并為首次面臨。目前，口服大劑量地塞米松是乳腺癌化療前的預處理，可減輕或消除紫杉類藥物引起的不良反應，但服用大劑量地塞米松會引起睡眠障礙[20]，大多處于化療早期的患者難以耐受由化療及預處理所引起的不良刺激，所以在T2時患者睡眠障礙水平達到高峰。此外，本研究所納入的乳腺癌化療患者大多來自上海市外，目前化療又多采用門診化療或日間化療的模式開展，需在醫(yī)院周邊租房或提前乘車至上海且在化療結束后乘車回家，處于化療早期的患者難以應對該類窘境，亦為影響患者化療早期睡眠質量的原因之一[21]。而隨著化療進程的推進，患者對疾病及治療方案的了解加深，自我調適能力和應對能力都得到一定的提高，因此患者的睡眠水平逐漸得以改善。提示醫(yī)護人員應早期識別睡眠障礙潛在人群，在化療早期，甚至是化療未開始前，即要提供給患者相應的幫助和支持，并根據(jù)其睡眠障礙水平的變化特征開展后續(xù)的治療與護理，以預防和減輕睡眠障礙對患者造成的困擾。

續(xù)表2 乳腺癌化療患者睡眠障礙軌跡類別的單因素分析 例(%)

3.2乳腺癌化療患者睡眠障礙軌跡的預測因素 本研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結轉移的患者發(fā)生嚴重睡眠障礙的概率更高，為未發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移患者的1.475倍。區(qū)域淋巴結轉移與腫瘤分期密切相關，可反映疾病嚴重程度與預后。乳腺癌患者發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移，通常需要接受額外的治療與手術，如新輔助化療、淋巴結手術、內分泌治療與放療等[22]，導致患者所面臨的治療毒副反應、心理及經濟負擔相對更重[23]，從而發(fā)生睡眠障礙的概率更高。使用靶向藥物的患者發(fā)生嚴重睡眠障礙的概率更高，為未使用靶向藥物患者的2.135倍。與化療藥物相比，雖然靶向藥物能相對高效地、具有選擇性地抑制癌細胞，減少對機體正常細胞的損傷，但其仍存在心臟毒性、輸注反應等不良反應[24-25]，進一步加重患者首次化療后的癥狀負擔，從而影響患者的睡眠質量。目前，我國的乳腺癌診治指南中推薦靶向治療應維持1年[22]，部分患者因自認為難以維持長達1年的治療而出現(xiàn)憂慮情緒，所以使用靶向藥物的患者睡眠障礙水平更高。本研究涉及到的靶向藥物包括曲妥珠單抗與帕妥珠單抗，這2種藥物現(xiàn)雖已納入國家醫(yī)保藥品范圍內[26]，但靶向治療的一部分花費仍需要患者自己承擔。此類患者在忍受疾病本身與化療帶來的痛苦的同時，還要承受靶向治療相關醫(yī)療費用帶來的經濟負擔與精神壓力，從而進一步導致睡眠障礙水平上升。參與臨床試驗的患者發(fā)生嚴重睡眠障礙是未參與臨床試驗患者的1.899倍。新興藥物的治療效果與毒副反應、入選對照組還是試驗組、如何確保試驗過程中的自身權益等均屬于參與臨床試驗患者可能顧慮的問題。同時，參與臨床試驗的患者必須接受常規(guī)以外的體檢、檢查或訪視等[27]，在一定程度上會對患者的日常生活產生一定的影響，導致此類患者更易發(fā)生睡眠障礙。提示是否存在區(qū)域淋巴結轉移、使用靶向藥物及參與臨床試驗是區(qū)分乳腺癌化療患者睡眠障礙發(fā)展軌跡類型的關鍵性預測指標。建議臨床醫(yī)護人員重視早期識別睡眠障礙中、高危人群，并密切關注其化療全過程中的睡眠障礙變化趨勢，在可能出現(xiàn)癥狀負擔高峰前予以相應的干預措施。

4 小結

本研究顯示，乳腺癌化療患者的睡眠障礙在化療早期顯著增高，隨后略微降低但仍高于基線水平，其發(fā)展軌跡有顯著的群體異質性，區(qū)域淋巴結轉移、使用靶向藥物及參與臨床試驗對患者的睡眠障礙軌跡類別具有預測作用。本研究僅探索了乳腺癌化療患者部分人口學及疾病相關因素對軌跡類別的預測作用，所納入研究的預測指標有限，有待探究與發(fā)現(xiàn)更多有益于臨床實踐的預測指標；將測評時間聚焦于化療階段，未涉及到乳腺癌治療的其他階段；所納入的某一類型患者較少(如獨居、曾罹患其他癌癥等)，可能導致統(tǒng)計學效力的降低。后續(xù)研究可增加樣本量、納入更多的相關預測因素并延長跟蹤隨訪時間，以期為臨床提供更多可靠的依據(jù)。