魯華，王慧，曹玉萍

周口市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 周口 466700

肺癌是起源于肺支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，發(fā)病率、病死率極高且呈上升趨勢。肺癌早期多無明顯癥狀，疾病進(jìn)展至一定階段后會出現(xiàn)咳嗽、咯血、呼吸困難、發(fā)熱等癥狀，確診時多已處于中晚期，治療不及時可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨系癥狀等，可縮短生存時間，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療對肺癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。隨著在分子水平上對惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)因子的改變可能影響腫瘤細(xì)胞的變形能力，提高其對健康組織的浸潤能力，對腫瘤相關(guān)因子的檢測可輔助肺癌的診斷與病情評估。胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）在肺癌中高表達(dá)且血清濃度穩(wěn)定，可影響腫瘤細(xì)胞的變形能力，提高腫瘤細(xì)胞核異型性；血清鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）屬于鱗狀上皮細(xì)胞中高分子蛋白質(zhì)，能提高腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制速度，多用于宮頸癌的診斷。本研究探討SCCA、ProGRP在肺癌中的表達(dá)及與患者臨床特征間的關(guān)系，旨在為肺癌病情評估提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年1月周口市第一人民醫(yī)院收治的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南》中關(guān)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)檢查證實為肺癌；②認(rèn)知功能正常，可配合進(jìn)行相關(guān)檢查與治療；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長期使用免疫抑制劑；②合并心、肝、腎等嚴(yán)重疾??；③合并急慢性感染；④轉(zhuǎn)移性肺癌。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入108例肺癌患者，作為肺癌組。同期選取肺良性疾病患者45例（作為肺良性病變組）與健康體檢者45例（作為健康組）。肺癌組中男64例，女44例；年齡32～71歲，平均（56.78±10.12）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌41例，腺癌67例；TNM分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期43例，Ⅲ期27例，Ⅳ期12例；分化程度：低分化31例，中分化47例，高分化30例；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移57例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移51例。肺良性病變組中男27例，女18例；年齡33～69歲，平均（55.98±10.32）歲。健康組中男26例，女19例；年齡36～70歲，平均（56.90±9.98）歲。3組受試者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

肺癌組與肺良性病變組患者在治療前抽取空腹靜脈血3 ml，健康組受試者體檢當(dāng)天清晨抽取空腹靜脈血3 ml，置于分離管中，1000 r/min離心10 min，分離血清，-70℃保存待檢。使用西門子ADVIA Centaur化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采取化學(xué)發(fā)光法檢測血清SCCA、ProGRP水平，所有檢測操作均嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。以SCCA＞1.5 μg/L為SCCA陽性，ProGRP＞65.0 ng/L為ProGRP陽性，任何一種指標(biāo)為陽性即判斷為二者聯(lián)合檢測陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 SCCA、ProGRP水平的比較

3組受試者血清SCCA、ProGRP水平比較，差異均有統(tǒng)計意義（P＜0.05），其中肺癌組患者血清SCCA、ProGRP水平均高于肺良性病變組和健康組，肺良性病變組患者血清SCCA、ProGRP水平均高于健康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 3組受試者血清SCCA、ProGRP水平的比較（±s）

2.2 不同臨床特征肺癌患者血清SCCA、ProGRP水平比較

不同病理類型肺癌患者血清SCCA、ProGRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清SCCA水平均低于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、低分化和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.10、2.15、2.58，P＜0.05）；臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清ProGRP水平均低于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、低分化和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.98、5.04、10.30，P＜0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征肺癌患者血清SCCA、ProGRP水平（n=108）

2.3 不同臨床特征肺癌患者血清SCCA、ProGRP陽性表達(dá)率的比較

108例肺癌患者中，SCCA陽性76例，ProGRP陽性72例。不同病理類型肺癌患者血清SCCA、ProGRP陽性表達(dá)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清SCCA陽性表達(dá)率均低于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、低分化和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=21.45、11.20、21.99，P＜0.05）；臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清ProGRP陽性表達(dá)率均低于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、低分化和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ=18.06、21.74、24.07，P＜0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征肺癌患者血清SCCA、ProGRP陽性表達(dá)情況（n=108）

2.4 SCCA、ProGRP單獨(dú)及聯(lián)合檢測對肺癌的診斷價值

SCCA、ProGRP單獨(dú)檢測診斷肺癌的靈敏度均不足40.00%，特異度均超過70.00%，SCCA+ProGRP聯(lián)合檢測診斷肺癌的AUC為0.845，此時的靈敏度和特異度均較高。（表4）

表4 SCCA、ProGRP單獨(dú)及聯(lián)合檢測對肺癌的診斷價值

3 討論

肺癌是中國常見的惡性腫瘤，長期吸煙或工作環(huán)境中存在氨氣、甲醛、石棉等致癌因子人群的發(fā)病風(fēng)險極高，且病死率與無瘤生存時間等預(yù)后指標(biāo)較差。肺癌對化療敏感，若早期發(fā)現(xiàn)，通過化療或手術(shù)可提高肺癌治療效果，使患者治療后5年生存率超過30%。但肺癌早期缺乏特異性的臨床癥狀，且增殖速度快，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，X線檢查難以識別，臨床癥狀較重時才到醫(yī)院就診，多已失去了最佳的治療時機(jī)。本研究探討SCCA、ProGRP在肺癌中的表達(dá)，分析不同臨床特征肺癌患者SCCA、ProGRP的表達(dá)情況，旨在為肺癌早期診斷與病情評估提供新的血清腫瘤標(biāo)志物。

目前，肺癌的發(fā)病機(jī)制未完全明確，部分研究顯示，肺癌有神經(jīng)內(nèi)分泌特性，可通過檢測血液內(nèi)多種物質(zhì)以評估癌變性質(zhì)與程度。SCCA作為糖蛋白，在腫瘤細(xì)胞持續(xù)性分裂過程中不斷釋放，在非角化癌的細(xì)胞中含量尤其豐富，是一種特異性很好而且最早用于診斷腫瘤的標(biāo)志物。胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide，GRP）作為肺癌患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞合成分泌的主要蛋白，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖分化，全程參與腫瘤的生長轉(zhuǎn)移過程，GRP水平是反映肺癌發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo)，但GRP半衰期僅2 min，實際檢測困難，在肺癌診斷中的運(yùn)用結(jié)果并不理想。ProGRP作為GRP前體結(jié)構(gòu)，廣泛存在于肺組織神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，在早期惡性腫瘤細(xì)胞增殖過程中也具有促進(jìn)作用，且穩(wěn)定性較強(qiáng)，是較為理想的肺癌血清腫瘤標(biāo)志物。王志遠(yuǎn)研究證實，血清ProGRP水平可作為小細(xì)胞肺癌患者的診斷標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，肺癌組患者血清SCCA、ProGRP水平均高于肺良性病變組和健康組，與Liang等的研究結(jié)果相似，表明肺癌的發(fā)生發(fā)展受SCCA、ProGRP水平的影響。這主要是因為SCCA水平升高，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂和分化。Cao等的研究顯示，肺癌患者中SCCA水平較健康者可升高35%以上。ProGRP水平升高可直接影響細(xì)胞周期，升高中晚期腫瘤比例。本研究探討不同臨床特征肺癌患者血清SCCA、ProGRP的水平，結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、中高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肺癌患者血清SCCA、ProGRP水平均低于臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、低分化和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，表明肺癌患者臨床特征與SCCA、ProGRP水平可能有關(guān)，隨著SCCA、ProGRP水平的升高，肺癌患者的腫瘤細(xì)胞增殖速度也隨之升高，可促進(jìn)肺癌進(jìn)展，升高臨床分期。同時，SCCA、ProGRP水平升高還能夠增強(qiáng)肺泡上皮細(xì)胞的黏附浸潤能力，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。ROC曲線結(jié)果顯示，SCCA、ProGRP單獨(dú)檢測診斷肺癌的靈敏度均不足40.00%，特異度均超過70.00%，表明SCCA、ProGRP單獨(dú)檢測診斷肺癌存在一定的局限性，而SCCA+ProGRP聯(lián)合檢測診斷肺癌AUC為0.845，此時的靈敏度和特異度均較高。朱超男等的研究也指出，血清SCCAg、ProGRP、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）聯(lián)合檢測可提高對非小細(xì)胞肺癌的診斷效能，表明聯(lián)合檢測可在一定程度上提高診斷效能。但本研究納入的樣本量偏少，對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性有一定影響，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實。

綜上所述，SCCA、ProGRP在肺癌中高表達(dá)，其表達(dá)情況可能與肺癌患者分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，SCCA、ProGRP聯(lián)合檢測可提高肺癌的診斷效能。