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        小細(xì)胞肺癌綜合治療中手術(shù)治療的研究進(jìn)展△

        2021-11-12 00:50:11趙晨光牟巨偉
        癌癥進(jìn)展 2021年15期

        趙晨光,牟巨偉

        國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科,北京 100021

        在世界衛(wèi)生組織下屬的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)對(duì)2020年全球185個(gè)國(guó)家36種腫瘤的發(fā)病率和病死率分析中,乳腺癌首次超過肺癌成為最常見的惡性腫瘤,但肺癌的病死率仍然居于所有惡性腫瘤的首位。中國(guó)國(guó)家癌癥中心對(duì)2015年中國(guó)31個(gè)省份501個(gè)地方腫瘤登記處提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)肺癌是中國(guó)男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤,且是男性、女性病死率最高的惡性腫瘤。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常見的肺癌類型,小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)則相對(duì)少見。肺腺癌是NSCLC的常見組織學(xué)類型,因而對(duì)NSCLC特別是肺腺癌的相關(guān)研究較多,對(duì)于SCLC的研究則相應(yīng)較少。本研究關(guān)注的對(duì)象則是較為少見的SCLC,其常見的治療方案包括放療、化療、靶向治療、免疫治療,SCLC患者可以從這些治療中獲益,但局限期和晚期患者的生存率經(jīng)過這些治療后似乎進(jìn)入到了一個(gè)平臺(tái)期,這時(shí)手術(shù)治療在SCLC治療中的作用開始引起學(xué)者們新的認(rèn)識(shí)。因此,本研究旨在總結(jié)當(dāng)下SCLC治療中手術(shù)治療的研究進(jìn)展。

        1 手術(shù)治療在SCLC中的作用

        1.1 手術(shù)治療在不同腫瘤分期中的應(yīng)用

        早在20世紀(jì)50、60年代,手術(shù)治療是SCLC的主要治療方案,70年代之后,SCLC患者從放射治療及化療中獲得了更好的生存率,手術(shù)治療就不再是SCLC的首選治療方案。再后來的一些回顧性研究發(fā)現(xiàn),進(jìn)行手術(shù)治療的早期SCLC患者生存率得到了提高。特別是對(duì)于一些混合型SCLC或者是對(duì)化療耐藥的患者,手術(shù)治療的優(yōu)勢(shì)不斷體現(xiàn)出來。因而美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)2021年第2版SCLC診療指南認(rèn)為縱隔淋巴結(jié)陰性即臨床分期中Ⅰ~ⅡA期(TNM分期中的T、N期)的SCLC患者適宜行手術(shù)治療。在2020年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)制定的首部SCLC診療指南中,同樣認(rèn)為腫瘤TNM分期為T、N期的SCLC患者適合手術(shù)治療。Jin等回顧性分析了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫中 2004—2013年的2129例SCLC患者,入選病例的TNM分期為 TN、TN、TN和 TN期,接受手術(shù)治療+同步放療或僅行手術(shù)治療的SCLC患者較單純放療的患者總生存期(overall survival,OS)及肺癌特異性生存期(lung cancer-specific survival,LCSS)更長(zhǎng),且手術(shù)治療聯(lián)合放療與單純手術(shù)治療在OS和LCSS上無顯著性差異。Zhong等在經(jīng)過了胸外科和腫瘤科等多學(xué)科會(huì)診(multi-disciplinary treatment,MDT)后為患者實(shí)行輔助治療(最多為4個(gè)治療周期),再經(jīng)過MDT討論評(píng)估患者是否進(jìn)行根治性手術(shù),對(duì)于腫瘤分期為TN期和TN期的SCLC患者,手術(shù)治療的患者較放射治療有較好的OS和LCSS;對(duì)于腫瘤分期為TN期和TN期的SCLC患者來講,并不能從手術(shù)治療中獲益。同樣,Xu等對(duì)2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫中SCLC患者進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)除了腫瘤分期為ⅡB期的SCLC患者不能通過手術(shù)治療提高OS之外,腫瘤分期為Ⅰ、ⅡA、Ⅲ、Ⅳ期的SCLC患者OS都能通過手術(shù)治療得到延長(zhǎng)。Combs等和Paximadis等研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)治療能給腫瘤分期為Ⅰ期的SCLC患者帶來生存獲益。陳冉回顧性分析了50例腫瘤分期為Ⅱ~ⅢA期的SCLC患者,結(jié)果顯示,包含手術(shù)治療在內(nèi)的綜合治療組患者1、2、3、5年生存率均高于不包含手術(shù)治療的治療組。Takei等在日本肺癌登記聯(lián)合委員會(huì)對(duì)全國(guó)的登記信息進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn),接受手術(shù)治療對(duì)于早期SCLC患者,特別是Ⅰ期的患者有較好的生存獲益,Ⅱ期的患者也可以考慮進(jìn)行手術(shù)治療。Wakeam等研究發(fā)現(xiàn),早期淋巴結(jié)陰性的SCLC患者更能從手術(shù)治療中有更好的生存獲益。綜合上述研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)治療在早期淋巴結(jié)陰性的SCLC患者治療中廣泛適用,對(duì)于中期乃至晚期的SCLC患者是否可以從手術(shù)治療中獲益,尚無一致的結(jié)果。

        1.2 手術(shù)治療在高齡SCLC患者治療中的應(yīng)用

        隨著老年人口比例的逐漸升高,對(duì)于老年SCLC患者的治療也應(yīng)該得到關(guān)注。Schild等分析了146例年齡80~92歲的SCLC患者治療方式與預(yù)后之間的關(guān)系,共分為4組,依次為不接受任何治療組、僅接受化療組、接受化療和局部治療組(胸部放療或手術(shù)治療)及僅接受局部治療組,研究發(fā)現(xiàn),不論是局限期還是廣泛期的SCLC患者,接受化療聯(lián)合局部治療組(胸部放療或手術(shù)治療)患者的中位OS和2年生存率均高于其他組,然而患者接受化療聯(lián)合胸部放療較化療聯(lián)合手術(shù)治療的OS更長(zhǎng),但沒有詳細(xì)的數(shù)據(jù)描述,不過通過和其他治療組的對(duì)比來看,患者接受化療聯(lián)合手術(shù)治療較單純接受化療獲益明顯。

        2 手術(shù)方式的選擇

        不論是NCCN的SCLC指南還是CSCO的首部SCLC診療指南,均建議對(duì)適宜進(jìn)行手術(shù)治療的SCLC患者進(jìn)行解剖性肺葉切除+肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃,但在腫瘤精準(zhǔn)治療的時(shí)代,亞肺葉手術(shù)越來越盛行,亞肺葉則包括肺段切除和肺楔形切除術(shù)。學(xué)者們普遍認(rèn)為對(duì)于SCLC患者的治療,應(yīng)選擇解剖性切除,例如肺葉切除、肺段切除術(shù)等,肺楔形切除術(shù)不能作為治療目的的手術(shù)方式。

        為評(píng)估肺葉切除術(shù)和亞肺葉切除術(shù)對(duì)OS的影響,Liu等回顧性分析了SEER數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行手術(shù)治療的腫瘤分期為TNM期的SCLC患者,結(jié)果顯示,對(duì)于T期(≤3 cm)的腫瘤,肺葉切除術(shù)可以獲得較好的局部控制并使患者生存獲益,亞肺葉切除術(shù)則不能獲得這樣的效果;對(duì)于T期的腫瘤,接受肺葉切除術(shù)和亞肺葉切除術(shù)患者的OS和LCSS比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),亞肺葉切除術(shù)患者的病死率更高;關(guān)于肺段切除術(shù)和肺楔形切除術(shù),經(jīng)過傾向評(píng)分匹配之后發(fā)現(xiàn),接受肺段切除術(shù)相較于接受肺楔形切除有更好的OS,兩組患者LCSS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此,對(duì)于TNM期的SCLC患者,應(yīng)優(yōu)先選擇行肺葉切除術(shù),對(duì)于不能耐受肺葉切除術(shù)的患者則應(yīng)優(yōu)先選擇肺段切除術(shù)。Wakeam等研究中也發(fā)現(xiàn),接受肺葉切除術(shù)較接受亞肺葉切除術(shù)SCLC患者有更好的生存獲益。

        Nakanishi等回顧性分析了5例接受順鉑+依托泊苷化療聯(lián)合放療后出現(xiàn)腫瘤殘留或腫瘤進(jìn)展后進(jìn)行了挽救性手術(shù)治療的SCLC患者,2例患者接受了肺楔形切除術(shù),3例患者接受了肺葉切除術(shù),其中1例患者接受了肺楔形切除術(shù)術(shù)后出現(xiàn)了縱隔淋巴結(jié)的復(fù)發(fā),在第46個(gè)月死亡,其余患者至文章發(fā)表時(shí)仍無腫瘤的復(fù)發(fā),5例患者的3年生存率和5年生存率的預(yù)估值為100%和67%,研究認(rèn)為在部分經(jīng)過放化療之后仍有腫瘤殘余或腫瘤進(jìn)展的患者行挽救性手術(shù)治療,對(duì)SCLC的控制有良好效果。Zhao等研究結(jié)果顯示,雖然在過去10年里全肺切除術(shù)在SCLC中的應(yīng)用逐漸減少,但是全肺切除術(shù)聯(lián)合化療或者放療仍可以取得不錯(cuò)的生存結(jié)果。Schreiber等研究結(jié)果顯示,將研究患者分為肺葉手術(shù)組、亞肺葉手術(shù)組、全肺切除手術(shù)組和不手術(shù)組,中位OS肺葉手術(shù)組最長(zhǎng),全肺切除手術(shù)組較亞肺葉手術(shù)組短,不手術(shù)組最短。Weckler等研究結(jié)果顯示,9例全肺切除術(shù)患者的生存率并沒有表現(xiàn)出顯著升高,因而在保證R切除的前提下,因盡量避免全肺切除術(shù)。

        3 手術(shù)治療在SCLC轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用

        SCLC具有生長(zhǎng)迅速、發(fā)生轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等特性,最常見的轉(zhuǎn)移部位是淋巴結(jié)、腦、肝、腎上腺、骨和骨髓等,也有轉(zhuǎn)移至胃、甲狀腺、腮腺、闌尾和卵巢等,在上述發(fā)生闌尾和卵巢轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道中,研究者對(duì)報(bào)道病例進(jìn)行了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除治療。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多少是影響SCLC患者預(yù)后的一個(gè)重要因素,多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者預(yù)后最差,特別是同時(shí)伴腫瘤直徑大于4 cm時(shí)。一項(xiàng)較早的回顧性研究結(jié)果顯示,對(duì)臨床分期N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,接受手術(shù)組較不接受手術(shù)組有顯著的生存獲益;然而對(duì)于臨床分期N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,接受手術(shù)組與不接受手術(shù)組生存獲益比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但是某些研究結(jié)果顯示,N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者也可以從手術(shù)治療中取得生存獲益。

        不同年齡SCLC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臟器不同,年齡較小(≤59歲)的患者常發(fā)生肺轉(zhuǎn)移,年齡較大(>59歲)的患者常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的SCLC治療,目前較多采取立體定位放療、伽馬刀治療、全腦放療等,當(dāng)腦轉(zhuǎn)移腫瘤因?yàn)檎嘉恍?yīng)出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)壓增高等,可以通過手術(shù)來減緩癥狀。Untch等報(bào)道了1例SCLC腎上腺轉(zhuǎn)移合并腎上腺腺瘤患者,接受化療后原發(fā)病灶縮小,但腎上腺持續(xù)增大,進(jìn)行腹腔鏡腎上腺腫物切除后證實(shí)為腎上腺轉(zhuǎn)移合并腎上腺腺瘤,研究認(rèn)為手術(shù)切除是治療孤立轉(zhuǎn)移灶的首選方案。Gao等研究了其所在醫(yī)院10年內(nèi)SCLC脊柱轉(zhuǎn)移引起椎管壓迫的手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn),由于腫瘤對(duì)椎管的壓迫,及時(shí)進(jìn)行椎管減壓能極大程度上改善患者的生活質(zhì)量。通常廣泛期的SCLC患者一般情況較差,目前多采用的是姑息治療,對(duì)于廣泛期SCLC手術(shù)治療的研究相對(duì)較少。

        4 小結(jié)與展望

        無論是病例回顧性分析還是國(guó)內(nèi)外指南,手術(shù)治療在早期SCLC患者治療中的地位已經(jīng)得到了認(rèn)可,在一些回顧性研究中也可以看到中晚期的SCLC患者在接受綜合治療的同時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療,生存率也得到了提高。在對(duì)SCLC患者進(jìn)行手術(shù)治療時(shí),在保證R切除的前提下,盡可能地行解剖性肺葉切除術(shù),其次是肺段切除術(shù),盡量避免行全肺切除術(shù)和肺楔形切除術(shù)。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者,N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC尚可以通過手術(shù)治療來取得好的生活獲益。對(duì)于廣泛期SCLC患者的治療,除了因?yàn)檗D(zhuǎn)移腫瘤破壞相關(guān)組織或者因?yàn)槟[瘤的壓迫作用影響患者生活時(shí)行手術(shù)治療外,普遍采取的是姑息性的治療??偟膩碇v,手術(shù)治療在SCLC治療中的作用逐漸得到重視,但是在中晚期患者中的應(yīng)用相對(duì)較少,特別是N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者,還需要更多的研究來評(píng)估手術(shù)的效果。因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性的存在,使化療、放療治療效果不佳,特別是混合性SCLC在治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí),是否此時(shí)選擇手術(shù)治療,值得進(jìn)一步探討研究。相信在未來,手術(shù)治療在SCLC患者的治療中能發(fā)揮更多的作用。

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