陳曉亮,王紅旗,楊留勤
1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院放射治療科,河南 新鄉(xiāng) 453000
2平煤神馬醫(yī)療集團總醫(yī)院放射治療科,河南 平頂山 467000
乳腺癌是一種常見于女性人群的惡性腫瘤,在中國隨著人們生活習(xí)慣的改變,乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。乳腺癌的病死率在女性惡性腫瘤中極高,給女性患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。隨著醫(yī)療技術(shù)水平不斷的進步,乳腺癌的治療方法也在不斷的改善,目前主要的治療方法多為手術(shù)治療,但會嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量,且手術(shù)會使患者乳房缺失,導(dǎo)致患者不良情緒的發(fā)生。目前治療乳腺癌的主要方法為分子靶向治療,可以有效延長腫瘤患者的生存期,有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險,治療效果顯著。但分子靶向治療不良反應(yīng)明顯,尤其在內(nèi)分泌系統(tǒng)方面,常見的不良反應(yīng)如胰島素抵抗、糖代謝紊亂。束蛋白結(jié)合蛋白1(fascin actin-bundling protein 1,F(xiàn)SCN1)基因與細(xì)胞遷移和腫瘤細(xì)胞侵襲的流動性和轉(zhuǎn)移有著重要的聯(lián)系,目前,F(xiàn)SCN1基因已被認(rèn)為在腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移過程中有著執(zhí)行者的重要作用。相關(guān)研究表明,17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD)表達(dá)水平對維持細(xì)胞生長有著關(guān)鍵作用,可以促進乳腺癌組織中的雌激素受體陽性細(xì)胞的生長。本研究旨在探究一線化療聯(lián)合分子靶向治療乳腺癌患者的效果及對FSCN1、17β-HSD表達(dá)水平的影響,以期為臨床研究提供參考依據(jù),現(xiàn)報道如下。
選取2018年4月至2021年2月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院就診的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理組織學(xué)檢查,符合中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會對乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);溝通無障礙;無嚴(yán)重的重要器官疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤;伴有認(rèn)知功能及精神障礙;心臟功能不全;對本研究干預(yù)發(fā)生抵抗。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),共納入152例患者,根據(jù)治療方法的不同分為一線化療組與聯(lián)合干預(yù)組,每組76例,一線化療組采用一線化療方法,聯(lián)合干預(yù)組在一線化療組基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向治療。一線化療組患者中,年齡30~65歲,平均(46.5±5.2)歲;臨床分期:Ⅰ期36例,Ⅱ期40例;病程:2年以下36例,2年及以上40例。聯(lián)合干預(yù)組患者中,年齡32~64歲,平均(47.5±5.4)歲;臨床分期:Ⅰ期37例,Ⅱ期39例,病程:2年以下35例,2年及以上41例。兩組患者年齡、臨床分期、病程比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
一線化療組使用常規(guī)藥物進行治療,常規(guī)藥物包括環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶及表柔比星,靜脈輸注環(huán)磷酰胺,用量為50 mg/m,第1、8天;靜脈輸注表柔比星,用量為50 mg/m,第1天;靜脈輸注5-氟尿嘧啶,用量為500 mg/m,第1~3天,采用常規(guī)化療方法,3周為1個周期。聯(lián)合干預(yù)組在一線化療組基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向治療,針對靶點人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor,HER),靜脈滴注曲妥珠單抗,用量8 mg/kg,3周后降低用量為6 mg/kg,以3周為1個周期。兩組患者均連續(xù)治療4個周期。
1.3.1 應(yīng)激反應(yīng) 記錄兩組患者一氧化氮(nitric oxide,NO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及血清皮質(zhì)醇(cortisol,Cor)水平變化。治療前后抽取肘靜脈血,常規(guī)抗凝、離心,分離血清后擱置于-80℃的環(huán)境下保存待檢,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)測定NO水平,羥胺法檢測SOD水平,放射免疫法檢測Cor,試劑盒均購自南京建成生物工程研究所,嚴(yán)格按照說明書進行操作,由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師操作并進行比較。
1.3.2 血管新生指標(biāo) 使用ELISA檢測血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)A、B水平,試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司,操作均按照說明書嚴(yán)格進行,由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師操作并進行比較。。
1.3.3 生活質(zhì)量評分 使用生活質(zhì)量量表評估患者的生活質(zhì)量情況,從生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域及獨立性領(lǐng)域進行評估,總分共105分,分?jǐn)?shù)越高則生活質(zhì)量越高。
1.3.4 FSCN 1、17 β-HSDFSCN1:將標(biāo)本以磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered solution,PBS)沖洗后,進行微波抗原修復(fù),室溫冷卻,且使用過氧化氫阻斷,加入FSCN1單克隆抗體4℃過夜,抗體濃度為1∶500,采用EnVision法并加入辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase,HRP)二抗,二氨基聯(lián)苯胺(diaminobenzidine,DAB)顯色,使用蘇木素復(fù)染,封片。以FSCN1在組織標(biāo)本血管內(nèi)皮表達(dá)為陽性對照,PBS取代一抗作為陰性對照。17β-HSD:將標(biāo)本以PBS沖洗后,加入7型17β-HSD抗體,抗體濃度為1∶500,并放置在溫度為4℃環(huán)境下過夜,之后加入EnVision HRP二抗,濃度為1∶200,室溫下孵育4 h,使用DAB過氧化氫溶液浸泡5 min顯色,蘇木精復(fù)染30 s,自來水沖洗5 min,酸性乙醇溶液沖洗,乙醇及甲苯浸泡,封片。本研究所使用試劑均購自上海聯(lián)邁生物工程公司。參照文獻[10-11]對顯微鏡下的細(xì)胞質(zhì)染色情況進行陰陽性結(jié)果判斷。
1.3.5 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)包括脫發(fā)、肝腎損傷、惡心嘔吐及其他,由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行記錄、比較。
治療前,兩組患者NO、SOD及Cor水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者NO、Cor水平均明顯低于治療前,SOD水平均明顯高于治療前,且聯(lián)合干預(yù)組患者NO、Cor水平明顯低于一線化療組患者,SOD水平明顯高于一線化療組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。(表1)
表1 治療前后兩組患者NO、SOD及Cor水平的比較
治療前,兩組患者VEGFA、VEGFB水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者VEGFA、VEGFB水平均明顯低于本組治療前,且聯(lián)合干預(yù)組VEGFA、VEGFB水平均明顯低于一線化療組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。(表2)
表2 治療前后兩組患者VEGFA、VEGFB水平的比較
治療前,兩組患者生活質(zhì)量各維度評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者生活質(zhì)量各維度評分均明顯高于本組干預(yù)前,且聯(lián)合干預(yù)組患者生活質(zhì)量各維度評分均明顯高于一線化療組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表3)
表3 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評分的比較
治療前,兩組患者FSCN1、17β-HSD陽性率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者FSCN1、17β-HSD陽性率均低于本組治療前,且聯(lián)合干預(yù)組患者FSCN1、17β-HSD陽性率均低于一線化療組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表4)
表4 兩組患者FSCN 1、17 β-HSD陽性表達(dá)情況的比較
聯(lián)合干預(yù)組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.89%(6/76),明顯低于一線化療組的28.95%(22/76),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ=11.207,P<0.01)。(表5)
表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]
乳腺癌是危害女性身心健康的惡性腫瘤,居世界排名第一位。隨著中國工業(yè)化的飛速發(fā)展及人口城市化的不斷推進,乳腺癌發(fā)病率有著明顯的上升趨勢。目前,化療是治療乳腺癌患者的重要方法之一。近年來,在乳腺癌患者治療中應(yīng)用化療,其病死率明顯下降,但化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多。近年來,隨著對乳腺癌分子機制深入的研究,發(fā)現(xiàn)其發(fā)展與體內(nèi)信號通路的異常及癌基因的表達(dá)產(chǎn)物有密切的關(guān)系,目前,隨著一系列有針對性的分子靶向治療不斷出現(xiàn),乳腺癌患者的治療效果有了明顯的提高,這已經(jīng)成為中國醫(yī)學(xué)人員研究的重點。
血清NO是血管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及部分神經(jīng)細(xì)胞所釋放的血管活性物質(zhì),濃度較低的NO能使肺血管、支氣管平滑肌擴張。Cor由腎上腺皮質(zhì)醇分泌,屬于甾體糖皮質(zhì)激素類,其表達(dá)受限于垂體,能夠反映腎上腺皮質(zhì)的分泌功能。血清Cor在健康人體中表達(dá)較低,但不間斷的應(yīng)激反應(yīng)能夠使Cor升高,當(dāng)Cor升高會加劇患者心理波動。SOD為抗氧化酶系中的重要成員之一,在植物、動物及微生物體內(nèi)廣泛存在,其表達(dá)水平能夠顯示機體的應(yīng)激情況。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者NO、Cor水平均明顯低于治療前,SOD水平均明顯高于治療前,且聯(lián)合干預(yù)組NO、Cor水平明顯低于一線化療組患者,SOD水平明顯高于一線化療組患者,說明一線化療聯(lián)合分子靶向治療乳腺癌,可以降低血管活性物質(zhì)的釋放及腎上腺皮質(zhì)激素的分泌,改善機體的應(yīng)激情況。
VEGFA為一種促進腫瘤血管生長的重要生長因子,主要表現(xiàn)為誘導(dǎo)腫瘤血管生長。目前,研究表明VEGFA不僅在腫瘤血管新生中有重要的作用,還能夠間接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、炎癥反應(yīng)等。研究顯示,VEGFA在調(diào)控腫瘤細(xì)胞化療藥物敏感性方面有重要的作用,通過抑制VEGFA的表達(dá)可以促進腫瘤細(xì)胞死亡從而增加化療的敏感性。VEGFB是腫瘤生長及轉(zhuǎn)移能力方面非常重要的指標(biāo),其主要表現(xiàn)為促進血管通透性增強,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)變性和血管內(nèi)皮生長及轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者VEGFA、VEGFB水平均明顯低于本組治療前,且聯(lián)合干預(yù)組VEGFA、VEGFB水平均明顯低于一線化療組患者,說明一線化療聯(lián)合分子靶向治療乳腺癌可有效抑制腫瘤血管的新生,從而降低了腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移能力。
乳腺癌患者常伴有疼痛,且術(shù)后對患者的日常生活及自理能力均造成了嚴(yán)重的影響,如梳頭、穿衣等?;颊叱R蜃约夯加腥橄侔┒鄲?,增加了心理壓力,出現(xiàn)明顯的不良情緒,使睡眠質(zhì)量下降,導(dǎo)致患者的軀體功能、情感功能及認(rèn)知功能等均明顯下降。乳腺癌患者不能及時回歸正常生活,康復(fù)時間較長,導(dǎo)致患者喪失信心,從而遠(yuǎn)離人群,嚴(yán)重影響了其社會功能,導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量明顯下降。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者生活質(zhì)量各維度評分均明顯高于本組干預(yù)前,且聯(lián)合干預(yù)組生活質(zhì)量各維度評分均明顯高于一線化療組,說明一線化療聯(lián)合分子靶向治療乳腺癌可有效提高患者的生活質(zhì)量,從而增強患者的信心。
FSCN1蛋白常分布在乳腺癌及良性病變組織中,在乳腺癌組織中呈彌漫性分布,同時在卵巢周邊部的腫瘤細(xì)胞染色較強。FSCN1調(diào)節(jié)多種腫瘤的相關(guān)基因,如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)2、MMP9,且可通過其他途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的侵襲性,如WNT通路及類胰島素生長因子受體Ⅰ等。17β-HSD是一種依賴性氧化還原酶,可氧化類固醇的第17位碳而得名。在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)P的幫助下,可氧化17-羥基類,還原17-酮,使18碳及19碳的類固醇失活。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者FSCN1、17β-HSD陽性率均低于本組治療前,且聯(lián)合干預(yù)組患者FSCN1、17β-HSD陽性率均低于一線化療組患者,說明一線化療聯(lián)合分子靶向治療乳腺癌有良好的療效,可有效抑制腫瘤的病變。
綜上所述,在乳腺癌患者中運用一線化療聯(lián)合分子靶向治療,可以改善機體的應(yīng)激情況,有效抑制腫瘤血管的新生及腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移能力,提高患者的生活質(zhì)量,增強患者的信心,對乳腺癌患者有良好的治療效果。