楊火梅，宋曉霞，張龍，辛佳凌

（新余市人民醫(yī)院，江西新余 338000）

子宮內(nèi)膜增生（endometrial hyperplasia，EH）多為非生理性的子宮內(nèi)膜增生所致，多數(shù)患者為單純性增生，進(jìn)展較慢，細(xì)胞無(wú)異型性，癌變風(fēng)險(xiǎn)較小，但該病仍會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、子宮異常出血等癥狀，嚴(yán)重時(shí)還可能導(dǎo)致患者不孕，需盡早治療[1]?，F(xiàn)階段，單純性增生的治療以手術(shù)及藥物保守治療為主，因手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較大，且會(huì)影響患者的生育功能，因此，多數(shù)患者傾向于選擇藥物保守治療。甲羥孕酮、地屈孕酮均屬孕激素類藥物，可拮抗雌激素刺激造成的子宮內(nèi)膜增生，但有研究表明，甲羥孕酮易造成乳溢、閉經(jīng)等不良反應(yīng)，影響治療效果[2]?；诖?，本研究探究地屈孕酮治療子宮內(nèi)膜單純性增生患者的應(yīng)用效果，旨在為子宮內(nèi)膜單純性增生的治療提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年1月至2019年12月于本院就診的80例子宮內(nèi)膜單純性增生患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組年齡21～57歲，平均（36.12±5.32）歲；子宮內(nèi)膜厚度9～16 mm，平均（12.19±1.23）mm；病程2～6年，平均（3.15±0.74）年；文化水平：小學(xué)及以下3例，初中10例，高中及以上27例。觀察組年齡21～56歲，平均（35.52±4.21）歲；子宮內(nèi)膜厚度10～16 mm，平均（12.16±1.18）mm；病程2～6年，平均（3.12±0.76）年；文化水平：小學(xué)及以下3例，初中9例，高中及以上28例。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。所有患者均對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)子宮內(nèi)膜增生診療共識(shí)》[3]內(nèi)AEH相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為子宮內(nèi)膜單純性增生；③患者存在月經(jīng)異常、疼痛等癥狀；④患者近期內(nèi)未接受其他相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期女性；②對(duì)本研究所用藥物不耐受者；③合并肝腎功能障礙者；④患有精神疾病不能配合者；⑤合并心力衰竭者；⑥合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等其他婦科疾病者；⑦合并糖尿病及血液系統(tǒng)疾病者。

1.3 方法兩組均于飯后口服維生素C片（陜西頤生堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170605、20180702，規(guī)格：0.1 g/片），每次0.1 g，每天1次；貧血患者給予琥珀酸亞鐵片（湖南九典制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170402、20181103，規(guī)格：0.1 g/片），每次0.1 g，每天3次，控制血紅蛋白水平≥110 g/L；調(diào)整患者飲食結(jié)構(gòu)、增加有氧運(yùn)動(dòng)等。

1.3.1 對(duì)照組對(duì)照組采用甲羥孕酮（上海全宇生物科技確山制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20170604、20180503，規(guī)格：2 mg/片）治療：口服醋酸甲羥孕酮片，每次8 mg，每天1次，根據(jù)患者孕激素水平適量調(diào)整用藥，在患者月經(jīng)來(lái)潮第5天后繼續(xù)用藥10 d，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.3.2 觀察組觀察組采用地屈孕酮（Abbott Healthcare Products B.V.，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170221，規(guī)格：10 mg/片）治療，從月經(jīng)的第15天后開(kāi)始口服地屈孕酮片，每次10 mg，早晚各1次，口服7～10 d為1個(gè)周期。連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)①治療效果：根據(jù)《中國(guó)子宮內(nèi)膜增生診療共識(shí)》[3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果，用藥后患者子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)檢查提示明顯逆轉(zhuǎn)，撤退性出血量正常為顯效；用藥后患者子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)檢查提示有所改變，撤退性出血量減少為有效；用藥后子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)檢查無(wú)顯著改變或加重，撤退性出血量增加為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②子宮內(nèi)膜厚度：采用彩色多普勒超聲診斷儀（杭州遠(yuǎn)想醫(yī)療設(shè)備有限公司，TCC-02）經(jīng)陰道超聲測(cè)量并記錄患者子宮內(nèi)膜厚度變化。③血清學(xué)指標(biāo)：抽取空腹靜脈血10 mL，3 500 r/min離心10 min，離心半徑為13 cm，選擇酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及糖類抗原125（crbohydrate antigen 125，CA125）水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。④性激素水平：采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，CL-2200i型）檢測(cè)患者雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡激素（follicule-stimulating hormone，F(xiàn)SH）及促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平。⑤月經(jīng)情況：采用月經(jīng)量評(píng)分量表（Pictorial Blood Assessment Chart，PBAC）[4]，根據(jù)患者衛(wèi)生巾使用數(shù)量及染血面積評(píng)估患者出血量。評(píng)分＞100分為月經(jīng)量過(guò)多。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較治療前，兩組子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月，兩組子宮內(nèi)膜厚度均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（±s，mm）Table 2 Comparison of endometrial thickness between the two groups before and after treatment(±s,mm)

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（±s，mm）Table 2 Comparison of endometrial thickness between the two groups before and after treatment(±s,mm)

組別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值治療前12.16±1.18 12.19±1.23 0.111 0.912治療3個(gè)月后6.84±1.23 9.45±1.21 9.567＜0.001 t值19.740 10.044 P值＜0.001＜0.001

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較治療前，兩組VEGF、MMP-3、CA125水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月后，兩組VEGF、MMP-3、CA125水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of serological indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of serological indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；MMP-3，基質(zhì)金屬蛋白酶-3；CA125，糖類抗原125。與本組治療前比較，aP＜0.05

時(shí)間治療前治療3個(gè)月后組別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值VEGF（pg/mL）235.78±14.25 233.65±14.62 0.660 0.511 120.32±8.52a 141.16±9.23a 10.493＜0.001 MMP-3（ng/mL）39.53±6.42 38.46±6.38 0.748 0.457 13.85±2.19a 18.93±3.25a 8.198＜0.001 CA125（U/mL）48.45±6.89 48.52±6.84 0.046 0.964 18.79±3.56a 26.12±3.74a 8.978＜0.001

2.4 兩組治療前后性激素水平比較治療前，兩組E2、FSH、LH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月后，兩組E2、FSH、LH水平均低于對(duì)照組，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后性激素水平比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormone levels between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組治療前后性激素水平比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormone levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：E2，雌二醇；FSH，促卵泡激素；LH，促黃體生成素。與本組治療前比較，aP＜0.05

時(shí)間治療前治療3個(gè)月后組別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值E2（μmol/L）335.66±21.26 338.62±21.41 0.621 0.537 129.17±11.02a 146.32±15.13a 5.795＜0.001 FSH（U/L）12.53±2.19 12.51±2.17 0.041 0.967 5.65±0.92a 7.43±1.13a 7.726＜0.001 LH（U/L）10.66±2.07 10.63±2.15 0.064 0.950 4.71±0.76a 6.14±0.94a 7.482＜0.001

2.5 兩組治療前后月經(jīng)量評(píng)分比較治療前，兩組月經(jīng)量評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月后，兩組月經(jīng)量評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后月經(jīng)量評(píng)分比較（±s，分）Table 5 Comparison of menstrual volume scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

表5 兩組治療前后月經(jīng)量評(píng)分比較（±s，分）Table 5 Comparison of menstrual volume scores between the two groups before and after treatment(±s,scores)

組別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值治療前118.26±12.28 119.21±12.19 0.347 0.729治療3個(gè)月46.54±5.13 78.21±8.62 18.076＜0.001 t值32.658 17.368 P值＜0.001＜0.001

3 討論

EH屬于癌前病變，多數(shù)患者內(nèi)膜增生癥狀較輕，為良性狀態(tài)，但仍有部分患者會(huì)在一段時(shí)間后發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜單純性增生多發(fā)于年輕女性，其發(fā)病因素尚未明確，臨床多認(rèn)為與患者性激素水平有關(guān)，患者通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)機(jī)體孕激素水平，如其中某一環(huán)節(jié)失調(diào)，患者會(huì)出現(xiàn)孕激素分泌下降，此時(shí)子宮內(nèi)膜會(huì)因缺乏孕激素而持續(xù)性受到雌激素刺激，造成子宮內(nèi)膜持續(xù)增生[5]。因此，臨床治療單純性增生時(shí)多采用孕激素類藥物。甲羥孕酮為臨床上常用孕激素類藥物，該藥性質(zhì)接近天然孕酮，可調(diào)節(jié)患者月經(jīng)并起到拮抗雌激素作用；且該藥還可負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖竽X垂體，抑制LH、VEGF等生長(zhǎng)因子分泌，利于限制患者子宮內(nèi)膜增生[6]。但長(zhǎng)期使用甲羥孕酮會(huì)損害患者肝功能，誘發(fā)頭痛、體液潴留等不良反應(yīng)，因此，還需尋找其他安全有效的治療方案。

E2、FSH、LH為常見(jiàn)的性激素指標(biāo)，其中E2主要由卵巢分泌，在患者機(jī)體孕激素分泌不足時(shí)會(huì)持續(xù)刺激患者子宮內(nèi)膜，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生；FSH可促進(jìn)卵泡發(fā)育，使整個(gè)卵巢增大，其含量隨月經(jīng)周期變化，如患者體內(nèi)孕激素水平增加，其分泌會(huì)受到抑制；LH為腺垂體分泌的一種蛋白質(zhì)，可與FSH共同作用，促進(jìn)排卵及分泌雌激素，其水平升高提示患者卵巢功能異常。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對(duì)照組，且治療后，觀察組子宮內(nèi)膜厚度、E2、FSH、LH、PBAC水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明地屈孕酮治療子宮內(nèi)膜單純性增生患者效果顯著，可有效控制患者子宮內(nèi)膜厚度，降低患者性激素水平，使月經(jīng)恢復(fù)正常。分析原因?yàn)?，地屈孕酮為天然的孕激素，在口服進(jìn)入患者體內(nèi)后可在短時(shí)間內(nèi)被腸道吸收，能作用于子宮平滑肌，降低患者子宮平滑肌的敏感性，使處于增殖期的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢拗苹颊咦訉m內(nèi)膜過(guò)度增生，避免患者病情加重或復(fù)發(fā)[7]。地屈孕酮可作用于垂體，影響下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能，抑制性腺激素分泌，降低患者E2、FSH、LH水平，改變患者月經(jīng)紊亂狀態(tài)，促進(jìn)患者恢復(fù)。

VEGF具有促進(jìn)血管生長(zhǎng)的作用，其能夠促進(jìn)患者血管通透性增加，改變患者子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞基質(zhì)外成分，使血管內(nèi)皮細(xì)胞向內(nèi)遷移，對(duì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜單純性增生患者子宮內(nèi)膜內(nèi)新生血管的形成具有重要意義，可促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜增生；MMP-3能夠降解細(xì)胞基質(zhì)外的蛋白質(zhì)成分，改變患者子宮內(nèi)膜細(xì)胞通透性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體間質(zhì)生長(zhǎng)；CA125屬高分子糖蛋白，常見(jiàn)于患者卵巢，亦屬于子宮內(nèi)膜癌標(biāo)志物，患者子宮內(nèi)膜增生時(shí)可見(jiàn)其含量增加。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組VEGF、MMP-3、CA125水平低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明地屈孕酮改善子宮內(nèi)膜單純性增生患者VEGF、MMP-3、CA125水平的效果優(yōu)于甲羥孕酮。分析原因?yàn)椋厍型芍苯幼饔糜诨颊咦訉m內(nèi)膜病灶，影響其上皮細(xì)胞，減少病灶活性，并激活上皮細(xì)胞自噬活性[8]，改變核糖核酸表達(dá)，干擾雌激素合成，緩解患者子宮內(nèi)膜處炎癥程度，促使VEGF、MMP-3、CA125等血清學(xué)指標(biāo)水平改善，并使患者子宮內(nèi)膜呈萎縮方向發(fā)展，降低患者子宮內(nèi)膜癌變風(fēng)險(xiǎn)[9]。此外，該藥安全性較高，經(jīng)人體吸收72 h內(nèi)可完全代謝清除，代謝物可經(jīng)尿液排出體外，不會(huì)造成藥物殘留，對(duì)患者機(jī)體損傷較小，利于患者術(shù)后恢復(fù)[10]。

綜上所述，地屈孕酮用于子宮內(nèi)膜單純性增生患者效果顯著，可有效控制子宮內(nèi)膜厚度，改善患者VEGF、MMP-3、CA125指標(biāo)，降低患者性激素水平，促進(jìn)患者月經(jīng)恢復(fù)正常，值得臨床推廣運(yùn)用。