張瑞玉 藍(lán)志龍 劉艷麗 張領(lǐng)軍

（1.祥符區(qū)第一人民醫(yī)院（開封市第三人民醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，河南 開封 475100；2.解放軍第155 醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 開封 475000）

病毒性腦炎是以腦實(shí)質(zhì)、腦膜炎癥為主要表現(xiàn)的臨床常見中樞神經(jīng)疾病，由可侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的病毒感染引起，病毒進(jìn)入人體血液循環(huán)后可破壞血腦屏障侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損傷腦實(shí)質(zhì)，引發(fā)病毒性腦炎，病情復(fù)雜，影響機(jī)體生理機(jī)能[1]。臨床治療病毒性腦炎需及時(shí)抑制病毒感染引起的腦組織病理生理性改變[2]。目前臨床治療仍以綜合治療為主，包括激素療法（腎上腺皮質(zhì)激素）、降溫、止痙、降顱內(nèi)高壓、支持治療、抗病毒治療、免疫治療等。激素療法有利于減輕腦炎癥狀態(tài)，降低毛細(xì)血管通透性，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫，有助于改善患者預(yù)后并降低患者死亡率。臨床研究認(rèn)為，在出現(xiàn)反復(fù)驚厥、呼吸衰竭、顱內(nèi)壓增高等腦水腫或腦疝癥危兆時(shí)，使用激素療法配合抗病毒藥物使用，治療效果會更好。抗病毒治療是控制病毒性腦膜炎病情進(jìn)展、減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷的關(guān)鍵，其中阿昔洛韋屬臨床常用抗病毒藥物，對病毒有特殊親和力，可有效控制感染，但部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善較慢，整體效果欠佳[3]。丙種球蛋白亦是治療感染性疾病的常用藥物，屬血清免疫球蛋白，可通過增加機(jī)體抗體含量而抑制細(xì)菌、病毒感染[4]。本研究在阿昔洛韋抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白對病毒性腦炎患者實(shí)施治療，并從炎癥反應(yīng)、神經(jīng)損傷、免疫功能等多方面分析其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2020 年12 月我院收治的109 例病毒性腦炎患者作為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腦電圖、腦CT、MRI、腦脊液等臨床綜合檢查確診為病毒性腦炎，且伴有一定程度腦膜刺激征等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；各項(xiàng)基本生命體征穩(wěn)定；近1 個(gè)月內(nèi)無抗病毒、免疫調(diào)節(jié)治療史；患者或其家屬均同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型腦炎或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；既往腦血管疾病史，或遺留嚴(yán)重神經(jīng)、肢體功能障礙者；心、肝、腎等重要器官功能障礙者；合并血液、自身免疫系統(tǒng)疾病者；合并其他感染性疾病者；對本研究所用治療方案存在使用禁忌證者；妊娠、哺乳期女性；合并惡性腫瘤者；合并精神類疾病者。所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（n=55）和對照組（n=54）。其中研究組患者男30 例，女25 例；年齡20～54 歲，平均37.87±7.69 歲；病程2～5 d，平均3.11±0.52 d；臨床表現(xiàn)：頭痛47 例，發(fā)熱27 例，嘔吐24 例；驚厥9 例；體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）19.4～25.7 kg · m-2，平均22.65±1.43 kg · m-2。對照組患者男27 例，女27 例；年齡22～55 歲，平均39.26±7.81 歲；病程2～6 d，平均3.34±0.55 d；臨床表現(xiàn)：頭痛45 例，發(fā)熱30 例，嘔吐27 例；驚厥6 例；BMI 19.1～25.4 kg · m-2，平均22.17±1.50 kg · m-2；兩組性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)、BMI等基礎(chǔ)資料差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)祥符區(qū)第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：2021001）。

1.2 方法

對照組患者除了根據(jù)個(gè)體情況給與退熱、水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)、腦細(xì)胞代謝改善、激素療法等常規(guī)對癥治療外，靜脈滴注阿昔洛韋（規(guī)格：10 mL:0.5 g，陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20052277）10 mg·(kg·次)-1，滴注時(shí)間保持在1 h 以上，每隔8 h 給藥1 次。

研究組患者在對照組基礎(chǔ)上肌肉注射丙種球蛋白（規(guī)格：2.5 g·50 mL-1，上海萊士，國藥準(zhǔn)字：SF20023011）50 mL·次-1，Qd。兩組均連續(xù)用藥5 d 后對患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善情況以及腦電圖復(fù)查結(jié)果實(shí)施評估。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效

顯效：各項(xiàng)臨床表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消失，腦電圖檢查結(jié)果正常；有效：各項(xiàng)臨床表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，腦電圖檢查結(jié)果有一定程度改善；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)甚至病情加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎性因子水平

于治療前、治療5 d 后采集患者晨起空腹靜脈血約3 mL，以3000 rpm 轉(zhuǎn)速離心10 min 分離上層血清，采用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，AU5800）以酶聯(lián)免疫吸附法（Enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測定腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）3 項(xiàng)炎性因子水平。

1.3.3 神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平

于治療前、治療5 d 后采集患者晨起空腹靜脈血約3 mL，以3000 rpm 轉(zhuǎn)速離心10 min 分離上層血清，以ELISA 法測定神經(jīng)元烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）、血管細(xì)胞黏附分子-1（Soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）、髓磷脂堿性蛋白(MyelinBasle Protein，MBP)3 項(xiàng)神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平。

1.3.4 免疫功能指標(biāo)水平

于治療前、治療5 d 后采集患者晨起空腹靜脈血約2 mL，加入相應(yīng)抗體孵育后，采用流式細(xì)胞儀（貝克曼庫爾特，F(xiàn)C500 型）測定CD3+、CD4+、CD8+3 項(xiàng)免疫功能指標(biāo)水平。

1.3.5 不良反應(yīng)

治療期間記錄統(tǒng)計(jì)兩組患者的不良反應(yīng)，包括：胃腸道不適、白細(xì)胞下降、咳嗽。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)通過SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率

研究組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較（例（%））

2.2 炎性因子

治療前兩組患者血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療5 d 后，兩組患者血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎性因子水平比較（）

表2 兩組炎性因子水平比較（）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.3 神經(jīng)損傷標(biāo)志物

治療前兩組患者血清NSE、sVCAM-1、MBP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療5 d 后，兩組患者血清NSE、sVCAM-1、MBP 水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組血清NSE、sVCAM-1、MBP 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平比較（）

表3 兩組神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平比較（）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.4 免疫功能

治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療5 d 后，對照組CD3+、CD4+、CD8+與治療前無明顯差異（P＞0.05），研究組CD3+、CD4+水平均較治療前明顯升高，且明顯高于對照組（P＜0.05），研究組CD8+水平較治療前明顯降低，且明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較（）

表4 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較（）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間研究組出現(xiàn)胃腸道不適1 例、白細(xì)胞下降1 例、咳嗽1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.45%（3/55）；對照組出現(xiàn)胃腸道不適1 例，白細(xì)胞下降1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.70%（2/54）；兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=0.983）。

3 討論

既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，病毒侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)可導(dǎo)致多種炎性因子大量釋放，引發(fā)機(jī)體炎癥級聯(lián)反應(yīng)，使腦神經(jīng)持續(xù)性損傷，此外，病毒感染引起的免疫功能異常亦可損傷神經(jīng)功能，加速病情進(jìn)展[5]。故本研究從抗病毒、調(diào)節(jié)免疫兩方面著手，采用丙種球蛋白、阿昔洛韋聯(lián)合方案實(shí)施治療。阿昔洛韋由核苷類合成，對DNA 病毒有廣譜抵抗作用，可抑制病毒內(nèi)DNA 聚合酶，影響病毒復(fù)制，且耐藥性、毒副作用低[6]。除調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能外，丙種球蛋白還可減輕病毒對正常組織的侵襲及毒害，對神經(jīng)細(xì)胞有良好保護(hù)作用[7]。分析本研究臨床統(tǒng)計(jì)與評估結(jié)果可知，丙種球蛋白、阿昔洛韋聯(lián)合方案治療病毒性腦炎臨床療效顯著，且治療安全性良好，由此可見，除抗病毒外，丙種球蛋白治療亦是緩解患者病情的重要方式。病毒侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，除釋放大量毒素引起炎癥反應(yīng)直接損傷腦組織外，還可引起抗原免疫反應(yīng)，損傷腦血管，進(jìn)而使腦組織因供血不足而出現(xiàn)損傷加劇，促進(jìn)病情進(jìn)展[8]。故本研究進(jìn)一步圍繞炎癥反應(yīng)、免疫、神經(jīng)功能展開分析，以明確丙種球蛋白、阿昔洛韋聯(lián)合方案綜合治療效果及相關(guān)機(jī)制，結(jié)果顯示，治療5d 后研究組各血清炎性因子及各項(xiàng)神經(jīng)損傷標(biāo)志物、免疫功能指標(biāo)水平均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。阿昔洛韋靜脈滴注后可廣泛分布于機(jī)體各組織及體液中，其在腦脊液中濃度可達(dá)血液中濃度的一半，進(jìn)而對病毒本身及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生抑制作用，控制炎性因子分泌，進(jìn)而使機(jī)體炎癥反應(yīng)得到一定控制，但不能有效緩解機(jī)體存在的病理免疫反應(yīng)[9]。而丙種球蛋白本身具有天然保護(hù)性抗體，可與病毒特異性抗體結(jié)合，滅活病毒，且含有大量抗細(xì)胞因子，可抑制炎性因子過度釋放，同時(shí)增強(qiáng)免疫殺傷細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，減輕神經(jīng)細(xì)胞免疫性損傷[10]。由此分析，在阿昔洛韋基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白可發(fā)揮協(xié)同性抗病毒及炎癥抑制作用，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從多方面減輕神經(jīng)損傷，進(jìn)而使治療效果顯著提升。

綜上可知，丙種球蛋白、阿昔洛韋聯(lián)合方案在病毒性腦炎中的綜合應(yīng)用效果顯著，可通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能等途徑減輕神經(jīng)損傷，對患者病情控制具有積極作用，且安全性良好，值得臨床參考應(yīng)用。