楊亞偉 陳健 李運嬋 孫樹玲 馮義

摘要：目的：通過對吸入用鹽酸溴己新溶液的處方篩選及工藝研究，制定質(zhì)量穩(wěn)定可靠的生產(chǎn)工藝。方法：以性狀、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)為考察指標，通過影響因素實驗，比較各處方的優(yōu)劣。結(jié)果：選出制備吸入用鹽酸溴己新溶液的最佳處方及工藝。結(jié)論：經(jīng)過實驗，處方及工藝穩(wěn)定可行。

關(guān)鍵詞：鹽酸溴己新;吸入用溶液;處方;工藝

【中圖分類號】R-09 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）07-113-01

鹽酸溴己新可直接作用于支氣管腺體，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，分化裂解痰中粘多糖纖維。還可抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，使其分泌出粘滯性較低的小分子糖蛋白，降低痰液粘稠度，促進咳痰。同時還能夠刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺體分泌增加，稀釋痰液[1]。臨床主要用于急性及慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘等危重急癥。

吸入用鹽酸溴己新溶液最早由勃林格殷格翰開發(fā)上市，1963年在西班牙上市，1991年在日本上市，商品名Bisolvon?。國內(nèi)目前沒有吸入制劑上市。

1處方設(shè)計

根據(jù)原研說明書中提到處方中的輔料為羥苯甲酯和酒石酸。

1.1設(shè)計思路

鹽酸溴己新在在水中極微溶解以及羥苯甲酯的溶解性較差，配制溶液時采用80℃注射用水進行溶解。相關(guān)資料顯示鹽酸溴己新的水溶液在光照條件下不穩(wěn)定，同時配制不同pH值處方（2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，5.0），考察穩(wěn)定性進而確定處方。

1.2過程及結(jié)果

鹽酸溴己新2.0g，羥苯甲酯1.0g，酒石酸1.0g，用水溶解并稀釋至1L，分別用0.1mol/L鹽酸溶液和1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH，放置影響因素[2]，根據(jù)試驗結(jié)果對處方進行比較，確定處方組成。結(jié)果如下：

處方1的pH值過低，不適于臨床應(yīng)用;處方5-處方6含量和有關(guān)物質(zhì)較差;處方2-處方4的pH值在文獻pH范圍內(nèi)，最終選定處方3為最優(yōu)處方。

2工藝研究

供霧化器用的液體制劑使用依從性較好，其被動吸入特性與其他主動吸入制劑相比較，使用難度較低，患者依從度較好，更適合于兒童和老年人。此類品種的生產(chǎn)過程與部分注射劑/滴眼液生產(chǎn)工藝類似，屬于常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝[3]。在工藝研究方面著重對配液溫度、物料加入順序進行考察。

2.1配液溫度考察

根據(jù)鹽酸溴己新原料的性質(zhì)，在水中極微溶解，以及羥苯甲酯易溶于熱水的性質(zhì)，考察40℃、60℃、80℃的水溫對鹽酸溴己新的影響，按照先加入酒石酸，再加入羥苯甲酯，最后加入鹽酸溴己新的順序試驗現(xiàn)象如下：

經(jīng)檢測，不同水溫配制的溶液性狀、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)均無明顯差異，但是考慮到溶解時間及成本控制，選擇80℃水進行樣品配制。

2.2加入順序的考察

根據(jù)處方中輔料種類有酒石酸、羥苯甲酯，試驗如下：

經(jīng)檢測，按照兩種不同的加入順序配制的樣品各項指標無明顯差別。結(jié)合生產(chǎn)工藝，先加入鹽酸溴己新溶解時間較長，最終選擇工藝4。

2.3包材選擇

根據(jù)鹽酸溴己新溶液光照條件下變色的情況，在包材進行選擇時一并考察棕色玻璃瓶與無色玻璃瓶，并放置影響因素。結(jié)果表明，棕色瓶經(jīng)放置后有關(guān)物質(zhì)明顯優(yōu)于無色瓶。

2.4滅菌參數(shù)選擇

根據(jù)中國藥典2020年版四部通則0111吸入制劑要求，吸入噴霧劑和吸入液體制劑應(yīng)為無菌制劑[4]。保證F0值≥8的情況下，最終確定滅菌條件為121℃，12min。

3 小試放大

根據(jù)上述試驗篩選出最佳工藝流程為：①按照處方用量稱取原、輔料，加入80%的注射用水，將酒石酸、羥苯甲酯、鹽酸溴己新依次溶解;②定容，經(jīng)0.45μm、0.22μmPES濾膜過濾;③用棕色瓶灌裝，封口;④經(jīng)121℃12min高壓滅菌。根據(jù)最終確定處方及工藝步驟在實驗室試制三批樣品，檢測結(jié)果表明，三批小試放大樣品數(shù)據(jù)平行，重復(fù)性好。

4 討論

經(jīng)過對吸入用鹽酸溴己新溶液的處方篩選和工藝研究，確定合理的工藝并與原研藥的關(guān)鍵質(zhì)量指標進行對比，結(jié)果表明，按照此工藝制備的樣品放置穩(wěn)定性實驗后，含量及雜質(zhì)控制水平同原研一致。

參考文獻：

[1] 鹽酸溴己新對慢性阻塞性肺疾病發(fā)作期療效觀察，臨床醫(yī)藥文獻雜志，2019，6（1）： 87- 88.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局，化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則（2015年第3號）[S]，2015.

[3] 供霧化器用的液體制劑（溶液型）仿制藥藥學研發(fā)的一般考慮，新藥注冊與審評技術(shù)，2019，28（18）：2197-2199.

[4] 國家藥典委員會，中華人民共和國藥典[S]，2020年版，北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020.