龍俞宇，張小君，李紅玉

(四川省自貢市第一人民醫(yī)院，四川自貢 643000)

低蛋白血癥是嚴重膿毒癥常見的并發(fā)癥，對評估患兒病情嚴重程度及預(yù)后具有十分重要的意義[1]，而且低蛋白血癥患兒(尤其是白蛋白濃度<30 g/L)體內(nèi)抗菌藥物游離濃度常高于白蛋白水平正?；純?，可導(dǎo)致抗菌藥物的藥代動力學(xué)發(fā)生改變。萬古霉素作為一種糖肽類抗菌藥物，目前已作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRSP)和腸球菌屬等所致感染的首選藥物之一。但因其具有較顯著耳毒性和腎毒性，故在兒科臨床應(yīng)用中應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度[2]。有研究[3]顯示，萬古霉素應(yīng)用于不同人群、不同生理狀況及不同種族時，其療效均存在較大差異。目前，根據(jù)萬古霉素的血藥濃度指導(dǎo)用藥劑量或調(diào)整治療方案已越來越受重視。有研究[4]表明，對萬古霉素進行血藥濃度監(jiān)測可更合理地指導(dǎo)其在兒科臨床中的應(yīng)用，并降低肝腎損害、聽力損害等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究通過分析低蛋白血癥患兒白蛋白水平對萬古霉素血藥濃度的影響，旨在闡明兩者相關(guān)性，為臨床低蛋白血癥患兒個體化給藥治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2016年5月至2019年5月于我院就診并行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的65例患兒的病例資料。納入標(biāo)準：(1)年齡0～12歲；(2)明確或疑似MRSA、MRCNS、PRSP、MDRSP、腸球菌屬所致感染；(3)血培養(yǎng)提示細菌生長，對常用抗菌藥物耐藥而對萬古霉素敏感。排除標(biāo)準：(1)嚴重肝腎功能損害；(2)存在先天性缺陷、免疫力低下；(3)未簽署知情同意書。

1.2 分組

根據(jù)白蛋白水平分為低蛋白血癥組(30例，血漿白蛋白濃度<30 g/L)與正常對照組(35例，白蛋白濃度≥30 g/L)。兩組患兒均于用藥第5次前30 min采血檢測血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物使用劑量。萬古霉素用法用量合理的定義：兒童在應(yīng)用萬古霉素時選用劑量為每日40 mg/kg，分2～4次靜脈滴注；新生兒每次給予10 mg/kg靜脈滴注，出生1周內(nèi)每12 h給藥一次，出生 1～4周每8 h給藥一次；每次給藥時間均>1 h。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒血漿白蛋白水平、萬古霉素谷濃度，記錄患兒在不同年齡段對萬古霉素濃度監(jiān)測結(jié)果的影響及患兒第5次用藥后血藥濃度在治療窗內(nèi)(血藥濃度>10 mg/L且<20 mg/L)所占比例。采用多元線性回歸分析患兒白蛋白水平與萬古霉素血藥濃度的相關(guān)性，檢測患兒血常規(guī)、血生化等指標(biāo)變化情況，對指標(biāo)異常或發(fā)生的其他不良反應(yīng)進行記錄。收集患兒性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、白蛋白水平、藥物用法用量是否合理及合并基礎(chǔ)疾病(如中重度貧血、糖尿病等)等一般資料，分析導(dǎo)致血藥濃度不達標(biāo)(血藥濃度<10 mg/L和>20 mg/L)的相關(guān)因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、合并基礎(chǔ)疾病以及用法用量不合理等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒白蛋白水平及萬古霉素谷濃度比較

低蛋白血癥組患兒平均白蛋白水平、萬古霉素谷濃度均低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒白蛋白水平及萬古霉素谷濃度比較

2.3 患兒年齡對萬古霉素濃度監(jiān)測結(jié)果的影響

兩組患兒≤28 d、29 d～1歲、>1～3歲、>3～6歲、>6～12歲萬古霉素谷濃度組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；低蛋白血癥組>3～6歲、>6～12歲萬古霉素谷濃度低于正常對照組(P<0.05)；低蛋白血癥組第5次用藥時萬古霉素谷濃度在治療窗內(nèi)為26.67%(8/30)，正常對照組42.86%(15/35)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 患兒白蛋白水平與萬古霉素血藥濃度的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，患兒白蛋白水平與萬古霉素血藥濃度呈正相關(guān)(r=0.684，P<0.05)，見圖1。

表3 患兒年齡對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的影響比較

圖1 血清白蛋白水平與萬古霉素血藥濃度的相關(guān)性

2.5 不良反應(yīng)

治療后，1例患兒萬古霉素谷濃度達28.24 mg/L，減少給藥劑量后降低。7例患兒出現(xiàn)以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等升高為主的肝功能損傷，但尚未明確是疾病本身或藥物所致；3例發(fā)生皮疹；16例在治療過程中聯(lián)合頭孢菌素類、碳青霉烯類等抗菌藥物后2例患兒出現(xiàn)白細胞減少。本研究中65例患兒均好轉(zhuǎn)出院。見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)比較 例(%)

2.6 影響萬古霉素血藥濃度的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，血藥濃度不達標(biāo)與性別、體質(zhì)量指數(shù)無關(guān)(P>0.05)，與藥物用法用量不合理、合并基礎(chǔ)疾病有關(guān)(P<0.05)，見表5。

表5 單因素分析

2.7 影響萬古霉素血藥濃度的多因素Logistic回歸分析

為進一步探討影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)危險因素，以血藥濃度值為因變量，將單因素分析結(jié)果中有意義的項目進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示藥物用法用量不合理、合并基礎(chǔ)疾病是導(dǎo)致血藥濃度不達標(biāo)的獨立危險因素(P<0.05)，見表6。

表6 多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，低蛋白血癥組平均白蛋白水平、谷濃度均低于正常對照組，與葛潔等[5]研究結(jié)果一致。兩組患兒≤28 d、29 d～1歲、>1～3歲、>3～6歲、>6～12歲谷濃度組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，低蛋白血癥組>3～6歲、>6～12歲谷濃度低于正常對照組，提示年齡可影響低蛋白血癥患兒血藥濃度，臨床應(yīng)高度重視。此外，本研究中65例患兒在給予5次萬古霉素治療后，低蛋白血癥組和正常對照組萬古霉素血藥濃度在治療窗濃度范圍內(nèi)的占比分別為26.67%和42.86%，其中1例患兒濃度偏高，考慮為個體差異導(dǎo)致，其余患兒均未達到治療濃度，兩組患兒預(yù)后均較好。依據(jù)美國感染病學(xué)會(IDSA)臨床實踐指南，成人萬古霉素治療窗推薦10～20 mg/L，對于復(fù)雜感染或重癥感染推薦15～20 mg/L，目前臨床對于兒童應(yīng)用萬古霉素尚無確切濃度范圍的官方數(shù)據(jù)[6-7]。分析患兒預(yù)后較好的原因，一方面可能是因目前谷濃度范圍主要針對成人，而本研究中的對象均為兒童，萬古霉素血藥濃度與療效在兒童與成人間存在差異，但該結(jié)果有待進一步探討[8-9]；另一方面由于本研究患兒多為嚴重膿毒癥，疾病早期存在補液擴容及后續(xù)維持補液等治療，可能導(dǎo)致患兒血藥濃度偏低，但該結(jié)果也提示兒童對萬古霉素的敏感度可能高于成人患者[10]。關(guān)于兒童患者使用成人萬古霉素的劑量參考是否合適的問題越來越受到重視，而低蛋白血癥對萬古霉素血藥濃度的影響也得到更多研究者的探討和思考，一些問題仍然有待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持。

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，患兒白蛋白水平與萬古霉素血藥濃度呈正相關(guān)，與既往研究[11]結(jié)果相似，及時糾正低蛋白血癥可能更利于患兒保持體內(nèi)的萬古霉素血藥濃度在合理的治療窗范圍內(nèi)。單因素分析與多因素Logistic回歸分析提示萬古霉素血藥濃度不達標(biāo)與患兒藥物用法用量不合理、合并基礎(chǔ)疾病有關(guān)，且是獨立危險因素。提示在臨床診療中，對患兒進行萬古霉素治療時需更注意患兒有無基礎(chǔ)疾病(如中重度貧血、糖尿病等)，同時注意用法用量(如每日總劑量、使用次數(shù)及單次藥物的輸注時間等)，積極監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度。目前已有研究指出適當(dāng)提高萬古霉素的每日總劑量可能是一個較好的優(yōu)化方案，有利于提高患兒體內(nèi)的萬古霉素谷濃度，但仍需要兼顧考慮萬古霉素對病原菌MIC的檢測結(jié)果[12]。

綜上所述，低蛋白血癥患兒受多因素影響，對萬古霉素血藥濃度影響個體差異較大，為達到較好療效，保障患兒用藥安全，臨床應(yīng)密切監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，以指導(dǎo)用藥劑量或調(diào)整治療方案。但本研究存在樣本量較少、樣本均來自同一醫(yī)院、患兒疾病種類個體性差異較大等局限，故有待進一步設(shè)計研究方案及完善研究內(nèi)容。