周瑞瑞，王小川，謝曉慧，李惠民

(1.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045)

侵襲性肺部真菌感染(IPFI)是指由真菌引起的支氣管和肺部感染，即真菌對氣管、支氣管和肺部的直接侵犯，不包括真菌過敏和寄生[1]。引起IPFI的真菌主要包括念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、接合菌(主要指毛霉菌)和肺孢子菌等[2]。近年來隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、腫瘤化療藥物和免疫抑制劑等藥物的大量使用，以及器官移植、血液透析、有創(chuàng)呼吸機(jī)和深靜脈置管等侵入性治療操作的廣泛實(shí)施，深部真菌感染的發(fā)病率逐年上升[3]。肺臟是深部真菌感染最常見的靶器官之一，約占內(nèi)臟真菌感染的50%～60%[4]。由于侵襲性肺部真菌感染臨床表現(xiàn)常無特異性，早期診斷困難，病情易被原發(fā)病掩蓋，造成誤診、漏診，而延誤治療。未經(jīng)及時治療的肺部真菌感染患者病死率高達(dá)30%～80%[5]，因此正確而及時的判斷及治療肺部真菌感染是當(dāng)前臨床需迫切解決的問題。

選擇高效、安全的抗真菌藥物并制定合理的給藥方案，對治療IPFI具有重大意義。目前臨床上常用的抗真菌藥物主要有多烯類(兩性霉素B及其含脂制劑)、三唑類(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)和棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈)。

在兒科，深部真菌感染，尤其是免疫功能低下患兒的機(jī)會性真菌感染的患病率不斷上升[6]，使真菌感染的治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。近年來，抗真菌藥物的相繼問世，給真菌感染治療帶來轉(zhuǎn)機(jī)，但在兒科的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不多，遠(yuǎn)不如其他抗菌藥物使用經(jīng)驗(yàn)豐富。特別是某些抗真菌藥物尚缺少兒科用藥的規(guī)范劑量，對患兒也未全面觀察毒副反應(yīng)[6]，出現(xiàn)了各種不合理用藥情況，進(jìn)而導(dǎo)致真菌耐藥率逐步上升[7]，影響藥物的治療效果。因此，合理應(yīng)用抗真菌藥物，對于改善患者預(yù)后，減少藥物浪費(fèi)以及減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。

呼吸科是抗真菌藥物使用較多的科室，為進(jìn)一步了解臨床抗真菌藥物使用情況，本研究對某院呼吸科近年來收治的肺部真菌感染患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，了解其抗真菌藥物使用現(xiàn)狀，通過與真菌感染相關(guān)指南及藥品說明書兒童用藥信息進(jìn)行比對，發(fā)現(xiàn)存在的差異，并分析產(chǎn)生差異的原因，以期為臨床合理應(yīng)用抗真菌藥物提供參考與建議。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

選取2016-2018年在某兒童?？漆t(yī)院呼吸科住院的診斷為肺部真菌感染的患兒。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合我國IPFI診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡<18歲；住院期間至少服用一種抗真菌藥物治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：真菌感染部位非肺部；真菌過敏和寄生；病情無進(jìn)展只返院行進(jìn)一步檢查(支氣管鏡檢查、纖支鏡檢查、腰穿檢查等)；住院時間<48 h或48 h內(nèi)放棄治療者；臨床資料不全。

1.2 研究內(nèi)容

(1)患兒一般資料(年齡、性別、體質(zhì)量)；(2)診斷(宿主或危險因素、臨床證據(jù)、微生物學(xué)證據(jù)、組織病理學(xué)證據(jù))；(3)患病情況(住院時間)；(4)治療情況(住院期間使用的藥品名稱及劑型、用法用量、用藥起止時間、聯(lián)合用藥等)；(5)檢查指標(biāo)(肝腎功能、電解質(zhì)等)；(6)住院期間發(fā)生的不良反應(yīng)、處理及轉(zhuǎn)歸情況。本研究所指的抗真菌藥物使用現(xiàn)狀，主要從藥物使用指征、藥物選擇、年齡段、用法用量、與其他藥物相互作用以及藥物使用過程中的不良反應(yīng)等方面進(jìn)行分析。

1.3 研究資料與參考標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中國真菌感染相關(guān)指南 參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會制定的《肺真菌病診斷及治療專家共識》(2007版)[1]、《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》(2009版)[8]、國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015版)[9]、《中國實(shí)體器官移植受者侵襲性真菌感病臨床診治指南》(2016年)[10]、《兒童血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤侵襲性真菌病診療建議》(2014年)[11]等深部真菌感染診療指南，分析用藥指征、藥物的選擇兩個方面與指南存在的差異。

1.3.2 藥品說明書 分析年齡段、用法用量與藥品說明書中的兒童用藥信息存在的差異；根據(jù)藥品說明書，統(tǒng)計(jì)本研究中可能發(fā)生的藥物相互作用，并分析是否產(chǎn)生了不良后果。

1.3.3 《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》 記錄所有抗真菌治療藥物使用過程中的不良反應(yīng)。按國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》(2012年)[12]中的標(biāo)準(zhǔn)，評價藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Microsoft Excel和SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理和分析。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，計(jì)量資料以M(IQR)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入133例患者。真菌種類包括念珠菌、曲霉菌、隱球菌、肺孢子菌、毛霉菌及未明確類別的真菌感染，其中念珠菌感染例數(shù)最多，曲霉菌次之。不同真菌感染的患兒基本信息見表1。

表1 納入患兒一般資料

2.2 抗真菌藥物使用現(xiàn)狀分析

2.2.1 抗真菌藥物使用指征 根據(jù)《肺真菌病診斷及治療專家共識》(2007版)[1]、《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》(2009版)[9]等指南，IPFI的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)可歸為擬診、臨床診斷和確診三類，見表2。本研究133例患兒均屬于以上三類，故與指南推薦的用藥指征無差異。133例患兒中，符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量最多(65.41%)，確診數(shù)量最少(9.77%)。

2.2.3 抗真菌藥物聯(lián)用 133例患兒中，有28例(21.05%)存在抗真菌藥物聯(lián)合使用。其中有18例符合相關(guān)指南推薦，其他10例聯(lián)合使用尚無指南推薦。10例尚無指南推薦的聯(lián)合用藥見表3。

表2 IPFI的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)

表3 10例尚無指南推薦的聯(lián)合用藥

2.2.4 藥物適宜年齡段及用法用量 根據(jù)藥品說明書，本研究從年齡段、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒選擇、給藥濃度、負(fù)荷劑量7個方面評價藥品適宜年齡段及用法用量情況，與藥品說明書中兒童用藥信息存在差異之處共105例，其中給藥劑量存在差異例數(shù)最多,共62例。存在差異較大的藥物為注射用伏立康唑、伏立康唑片、注射用醋酸卡泊芬凈和注射用兩性霉素B脂質(zhì)體。見表4。

表4 年齡段、用法用量與藥品說明書存在差異 例

2.2.5 與其他藥物的相互作用 根據(jù)藥品說明書，能與抗真菌藥物發(fā)生相互作用的藥物有很多，本研究中能與抗真菌藥物發(fā)生相互作用的藥物見表5。

表5 本研究中能與抗真菌藥物發(fā)生相互作用的藥物使用情況

2.2.6 藥物使用過程中的不良反應(yīng) 本研究中，共發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)31例，其中關(guān)聯(lián)性評價為很可能的有16例，關(guān)聯(lián)性評價為可能的有15例。常見不良反應(yīng)為肝功能損害(14例)、低血鉀(10例)、腎功能損害(5例)。發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)最高的三種藥物分別為注射用兩性霉素B脂質(zhì)體(低血鉀7例，腎功能損害3例，發(fā)熱嘔吐腹瀉1，肝功能損害1例)、氟康唑氯化鈉注射液(肝功能損害5例)、伏立康唑片(肝功能損害5例)。

3 討論

3.1 用藥指征與抗真菌藥物選擇和指南較一致

抗真菌藥物的選擇不符合抗菌譜的僅1例，表現(xiàn)為氟康唑?qū)η咕腥緹o效，該患兒符合曲霉菌感染臨床診斷，住院期間只給予氟康唑氯化鈉注射液治療，但該患兒治療效果良好。可能與送檢標(biāo)本污染，而對氟康唑敏感的真菌暫時沒有培養(yǎng)出來有關(guān)。

3.2 抗真菌藥物聯(lián)合使用與指南推薦存在一定的差異

目前對于三唑類聯(lián)合多烯類抗真菌治療一直存在爭議，有相關(guān)研究表明，兩者聯(lián)用的結(jié)果表現(xiàn)出不相關(guān)、拮抗、協(xié)同作用[13]。三唑類聯(lián)合棘白菌素類抗真菌治療是普遍關(guān)注的聯(lián)合方案，有研究表明，兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用[14]。對于指南中尚無推薦的聯(lián)用方案，還需更多的證據(jù)。

這與指南存在一定的局限性有關(guān)。首先，指南中兒童用藥信息缺乏，由于兒童的特殊性，兒童臨床試驗(yàn)或藥代動力學(xué)研究的開展都存在一定的困難，造成指南中兒童用藥信息相對缺乏，給兒科臨床用藥帶來一定的困難。其次，指南更新不及時，造成一定的滯后性，比如目前中國兒童侵襲性肺部真菌感染相關(guān)指南僅有2009年一個版本[8]，之后未再進(jìn)行更新，這不免造成指南提供的用藥建議有一定的滯后性。

3.3 年齡段、用法用量和說明書相比差異較大，具體表現(xiàn)在給藥劑量、負(fù)荷劑量及適宜年齡段

本研究中伏立康唑使用較多，且年齡段與用法用量與說明書存在差異較大，以該藥為例分析產(chǎn)生差異的原因。

首先，說明書兒童用藥信息缺乏。<2歲兒童的伏立康唑用法用量信息缺乏，但是伏立康唑又是治療曲霉菌感染的一線用藥，若<2歲患兒曲霉菌感染嚴(yán)重，臨床醫(yī)師會首先考慮一線治療藥物，綜合利弊仍會給予伏立康唑治療以盡快控制患兒病情進(jìn)展，并根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)調(diào)整給藥劑量，以免發(fā)生更嚴(yán)重的后果。

其次，國產(chǎn)和進(jìn)口藥品說明書用藥信息存在差異。2016年輝瑞公司生產(chǎn)的伏立康唑(商品名威凡)將說明書中2～12歲或12～14歲且體質(zhì)量<50 kg兒童用藥信息進(jìn)行了更新，而國產(chǎn)伏立康唑沒有進(jìn)行更新(兩者兒童用法用量見表6)。這給臨床用藥帶來了一定的困惑。

表6 國產(chǎn)和進(jìn)口伏立康唑藥品說明書兒童用法用量

再次，臨床實(shí)際情況的復(fù)雜性。目前該院呼吸科即使使用的是進(jìn)口伏立康唑，仍然沿襲藥品說明書修改之前的用法用量，主要考慮低齡兒童無法耐受如此高劑量，且結(jié)合臨床療效證明目前的用藥劑量也可以達(dá)到較好的臨床效果。

3.4 少數(shù)病例中抗真菌藥物與其他藥物的聯(lián)用在說明書中是禁忌的，臨床給藥時還需更加謹(jǐn)慎

以氟康唑聯(lián)合紅霉素為例，本研究中共4例聯(lián)合使用，其中2例為2 d的短暫使用，另外2例為較長期的聯(lián)用(平均10 d)，且這2例中有1例出現(xiàn)了相關(guān)的不良后果，表現(xiàn)為在聯(lián)合用藥的第6天肌酸激酶同工酶升高，隨即給予磷酸肌酸鈉保心肌治療好轉(zhuǎn)，其余3例未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。

這說明本研究中抗真菌藥物的使用仍存在一定不合理現(xiàn)象。這種不合理現(xiàn)象一方面可能由于醫(yī)務(wù)人員在開具醫(yī)囑、審核醫(yī)囑或執(zhí)行醫(yī)囑時的疏忽，一方面也提示醫(yī)務(wù)人員在抗真菌藥物的使用方面還需要繼續(xù)學(xué)習(xí)。

3.5 抗真菌藥物最常見的不良反應(yīng)為肝腎功能損害及低血鉀，臨床給藥時需及時監(jiān)測肝腎功能和電解質(zhì)

本研究中當(dāng)發(fā)現(xiàn)患兒肝腎功能、電解質(zhì)異常，均會進(jìn)行藥物劑量或種類的調(diào)整，并加用藥物對癥治療。如谷胱甘肽、葡醛內(nèi)酯等保肝治療；百令膠囊等保腎治療；氯化鉀補(bǔ)鉀治療。經(jīng)過治療后，患兒不良反應(yīng)均得到緩解或好轉(zhuǎn)。

3.6 兒童抗真菌藥物合理使用的建議

3.6.1 建議開展兒童抗真菌藥物臨床試驗(yàn)研究，建立中國兒童藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)庫 建議政府出臺激勵政策，鼓勵企業(yè)在藥品研發(fā)時積極開展兒童臨床試驗(yàn)，提供兒童用藥數(shù)據(jù)。2014年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《兒科人群藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，期待我國綜合醫(yī)院、兒童?？漆t(yī)院、科研院校以抗真菌藥物為重點(diǎn)，積極開展針對我國兒科人群的藥動學(xué)研究。

3.6.2 積極高效地更新兒童真菌感染的相關(guān)指南 希望全國兒科、呼吸科等相關(guān)領(lǐng)域醫(yī)務(wù)人員、科研人員，以醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所為平臺，積極進(jìn)行抗真菌藥物的循證研究、臨床試驗(yàn)；定期組織專家進(jìn)行指南的更新。

3.6.3 建議醫(yī)護(hù)人員加強(qiáng)學(xué)習(xí)，保持關(guān)注藥物最新研究進(jìn)展，更加合理地使用抗真菌藥物 希望醫(yī)護(hù)人員積極關(guān)注抗真菌藥物相關(guān)的用藥指南、藥品說明書、兒童用藥參考資料、高質(zhì)量的研究成果等最新更新內(nèi)容或研究進(jìn)展，并結(jié)合臨床實(shí)際情況，給患兒提供更合理的治療方案。

3.6.4 建議臨床藥師發(fā)揮專業(yè)特色，積極為臨床抗真菌藥物的合理使用提供建議 臨床藥師需將藥學(xué)知識與每個患兒的實(shí)際情況結(jié)合起來，積極參與整個治療過程并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，從臨床藥學(xué)的角度提供科學(xué)的給藥依據(jù)，協(xié)助醫(yī)師制定最佳的給藥方案。

3.7 本研究的局限性

由于時間有限，且本研究為單中心回顧性研究，因此入組的IPFI患兒數(shù)量有限。今后如條件具備，應(yīng)擴(kuò)大研究樣本量，設(shè)計(jì)隨機(jī)對照研究，以得到更科學(xué)的證據(jù)。本研究為回顧性病例研究，研究內(nèi)容和相關(guān)數(shù)據(jù)的提取主要根據(jù)既往病例記錄，可能給接下來的分析造成一定的偏差。如由于微生物學(xué)檢查的局限性影響患兒的診斷、藥物使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)漏記現(xiàn)象等。