趙凱，田振，趙芳，沈怡萱，李思維，常瑛

(1.西北婦女兒童醫(yī)院，陜西西安 710061；2.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東廣州 510623)

藥品說(shuō)明書(shū)是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。臨床實(shí)踐中，受諸多因素影響，超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在各國(guó)普遍存在。據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)兒童超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率為9.0%～78.7%，不同國(guó)家、同一國(guó)家范圍內(nèi)不同等級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及不同病房的超說(shuō)明書(shū)用藥情況均不相同，而重癥病區(qū)患兒更是超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生的“重災(zāi)區(qū)”[1]。一方面重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)(ICU)常發(fā)生超說(shuō)明書(shū)用藥，國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)調(diào)查[2]顯示，有76.2%的ICU醫(yī)師開(kāi)具過(guò)超說(shuō)明書(shū)醫(yī)囑；另一方面兒童作為特殊人群極易發(fā)生超說(shuō)明書(shū)用藥。國(guó)外報(bào)道[3]醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為23.7%～78.7%，兒童的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率更是高達(dá)36.3%～97.0%。因此，ICU患兒這一群體的超說(shuō)明用藥情況亟待分析研究，以期規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)提高療效。目前國(guó)外進(jìn)行過(guò)相關(guān)研究[4-8]，但國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。現(xiàn)對(duì)2019年西北婦女兒童醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)(PICU)的超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為促進(jìn)PICU合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

西北婦女兒童醫(yī)院是西北地區(qū)最大的三級(jí)甲等專(zhuān)科醫(yī)院。本研究將2019年醫(yī)院PICU的住院患兒作為樣本，按照病區(qū)類(lèi)別即心臟科重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)(CICU)、PICU和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)(NICU)進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣，收集并整理住院期間的用藥醫(yī)囑及出院帶藥醫(yī)囑。排除：(1)病例資料不完整的病歷；(2)用法用量信息缺失的醫(yī)囑；(3)0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液及滅菌注射用水醫(yī)囑；(4)中草藥、醫(yī)用材料、醫(yī)院自制制劑及自備藥品；(5)用藥方式中的沖洗、封管、皮試等。

1.2 抽樣方法

采用公式“n=(Zα/2/δ)2·π(1-π)”計(jì)算樣本量，π取90%，δ取2%，α取0.05，故應(yīng)抽取患者864例。根據(jù)醫(yī)院PICU 2019年入院患兒人次，按科室等比分層隨機(jī)抽樣法。為消除季節(jié)因素的影響，使調(diào)查具備較高的代表性，對(duì)各層逐月進(jìn)行隨機(jī)抽樣。應(yīng)用 SPSS 22.0軟件產(chǎn)生抽樣處方隨機(jī)數(shù)字表和抽樣日。按排除標(biāo)準(zhǔn)剔除，合并重復(fù)數(shù)據(jù)后，將隨機(jī)抽取的864例患兒作為研究的樣本量。

1.3 標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 超說(shuō)明書(shū)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書(shū)、人民衛(wèi)生出版社出版的《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥參考》及超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)等，分析判斷患兒各條用藥醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥情況。對(duì)于不同廠家同種藥品，采用雙標(biāo)準(zhǔn)判斷，即該藥使用符合我院同通用名任一廠家說(shuō)明書(shū)則不判斷為超說(shuō)明書(shū)用藥；若說(shuō)明書(shū)中提及兒童可以使用，應(yīng)“按照醫(yī)師建議”或“使用前咨詢(xún)醫(yī)師或藥師”，不將其歸入超說(shuō)明書(shū)用藥。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，涉及超說(shuō)明書(shū)用藥的主要類(lèi)型包括說(shuō)明書(shū)未涉及兒童使用藥品信息、禁忌證和適應(yīng)證不適宜、療程和劑量超標(biāo)、年齡和給藥途徑不適宜等。本研究分別從以下5個(gè)方面判斷各醫(yī)囑藥品超說(shuō)明書(shū)使用情況，包括超用藥人群(未提及兒童藥品使用信息、患兒年齡、有效性尚未確定等)、超適應(yīng)證、超劑量(用量范圍±20%)、超用法(給藥頻次、給藥途徑)及超禁忌證。除采用劑量判斷超說(shuō)明書(shū)用藥情況外，另設(shè)定劑量范圍(±20%)[9]標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)采用體表面積計(jì)算給藥量的藥品，采用“表面積(m2)=體質(zhì)量(kg)×0.035+0.1”進(jìn)行換算[10]。對(duì)于部分既明確兒童可以使用但又沒(méi)給出具體用法用量的藥品，按體質(zhì)量折算劑量判斷[11]。

1.3.2 年齡分段 根據(jù)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)指南，按患兒入院年齡將其分為4個(gè)年齡段：新生兒(0～27天)，嬰幼兒(28天～23月)，兒童(2～11歲)，青少年(12～18歲)。

1.3.3 藥品分類(lèi) 以世界衛(wèi)生組織(WHO)的解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)(ATC)分類(lèi)為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥品進(jìn)行分類(lèi)。若存在多個(gè)編碼的藥品，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)示的主要適應(yīng)證分類(lèi)，若沒(méi)有編碼的藥品，則根據(jù)ATC分類(lèi)原則和其說(shuō)明書(shū)中標(biāo)示的主要適應(yīng)證為依據(jù)進(jìn)行分類(lèi)。中成藥列為中成藥組?；舅幬飫澐忠罁?jù)《國(guó)家基本藥物目錄》(2018版)和《陜西省基本藥物增補(bǔ)目錄》。高警示藥物依據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《中國(guó)高警示藥品推薦目錄(2019版)》。

1.4 數(shù)據(jù)采集

使用WPS office 2019 Excel軟件采集以下數(shù)據(jù)：病歷號(hào)、入院時(shí)間、科室、入院年齡(1歲以下精確到月齡、天數(shù))、性別、體質(zhì)量、全部出院診斷、處方醫(yī)師職稱(chēng)、用藥醫(yī)囑(包括醫(yī)囑類(lèi)型、藥品名稱(chēng)、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑)。必要時(shí)補(bǔ)充查詢(xún)病程記錄、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 22.0 軟件分析超說(shuō)明書(shū)藥用情況，以患兒年齡、超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型、科室類(lèi)別、醫(yī)師級(jí)別、藥品種類(lèi)進(jìn)行歸納分析，并采用χ2檢驗(yàn)比較超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率，進(jìn)一步的兩兩比較采用χ2分割法；采用 logistic 回歸模型分析超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率與患兒年齡、性別、醫(yī)師級(jí)別、藥品基本信息(是否基本藥物、是否高警示藥品)相關(guān)性并以超說(shuō)明書(shū)用藥的危險(xiǎn)因素表述。各因素調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比(OR)表示以其中一項(xiàng)因素為參照系，考察其他因素的作用。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR值越大的因素相比于參照系發(fā)生超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)越高；反之OR值越小的因素相比于參照系發(fā)生超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)越低(或參照系因素發(fā)生超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)越高)。

2 結(jié)果

2.1 患兒納入情況及超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率

共抽取西北婦女兒童醫(yī)院2019年ICU患兒864例，其中男487例，女377例。按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除后，分析用藥醫(yī)囑共計(jì)13 926條，人均用藥醫(yī)囑16.12條，人均超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑9.79條，共涉及藥品種類(lèi)200種?；純豪龜?shù)、用藥醫(yī)囑條數(shù)和藥品種類(lèi)的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率分別為87.27%、53.02%和56.00%，其中男女患兒超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑條數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型

超劑量用藥和超適應(yīng)證用藥合計(jì)構(gòu)成比78.93%。不同病區(qū)超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型構(gòu)成比排序略有差異，見(jiàn)表2。

表1 ICU患兒抽樣情況

表2 不同病區(qū)超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型構(gòu)成比

2.3 不同年齡段超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率

新生兒(54.35%)與青少年(44.19%)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率較高，各年齡段患兒超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。按藥品種類(lèi)分類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 不同年齡段超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率

表4 不同年齡段及不同病區(qū)超說(shuō)明書(shū)用藥種類(lèi)分布

2.4 各科室超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率

NICU、CICU、PICU患兒構(gòu)成比分別為87.96%、1.62%和10.42%，按醫(yī)囑條數(shù)計(jì)各病區(qū)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率依次為54.44%、51.15%和35.73%。各病區(qū)患兒超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。按藥品種類(lèi)分類(lèi)不同病區(qū)用藥構(gòu)成比見(jiàn)表4。

2.5 不同級(jí)別醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率

按醫(yī)囑條數(shù)統(tǒng)計(jì)各級(jí)別醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率依次為高級(jí)(57.11%)、中級(jí)(52.67%)及初級(jí)(46.95%)。不同級(jí)別醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.6 不同種類(lèi)藥品超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率

按藥品種類(lèi)分類(lèi)，血液及造血系統(tǒng)用藥(65.31%)、消化及代謝系統(tǒng)用藥(22.02%)兩類(lèi)約占總醫(yī)囑構(gòu)成比的87.33%。超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率依次為泌尿生殖系統(tǒng)及性激素用藥(100.00%)，其他類(lèi)用藥(62.50%)以及血液和造血系統(tǒng)用藥(61.96%)等。按ICU病區(qū)常用藥物分類(lèi)，水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持藥物(77.52%)和其他類(lèi)藥物(11.02%)約占總醫(yī)囑的88.54%，超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率依次為抗凝藥物(88.79%)，水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持藥物(55.92%)和抗休克、擴(kuò)容類(lèi)藥物(40.67%)等。見(jiàn)表5。

2.7 超說(shuō)明書(shū)用藥危險(xiǎn)因素

新生兒超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他組別。女性患兒超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)是男性患兒的1.087倍。中級(jí)和高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)師發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是初級(jí)職稱(chēng)的1.257倍和1.504倍。非基本藥物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與基本藥物發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比值為0.921。高警示藥品發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非高警示藥品的5.261倍。見(jiàn)表6。

3 討論

盡管超說(shuō)明書(shū)用藥并不意味著用藥不適宜，但我國(guó)的超說(shuō)明書(shū)用藥并不具備法律效力。迄今國(guó)家尚未出臺(tái)超說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)政策法規(guī)，多數(shù)醫(yī)師仍以指南、專(zhuān)家共識(shí)和文獻(xiàn)報(bào)道等作為超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)，顯示由此導(dǎo)致患兒發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[12-14]。

本研究重點(diǎn)對(duì)我院2019年ICU患兒的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患兒和醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率分別為87.27%和53.02%，與國(guó)外兩項(xiàng)同類(lèi)研究結(jié)論(患兒近90%[4]、醫(yī)囑53.9%[7])基本一致，表明國(guó)內(nèi)外重癥患兒的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率普遍較高。分析原因：一方面國(guó)內(nèi)外重癥患兒用藥的品種、規(guī)格與成人幾乎一致，多數(shù)藥物無(wú)患兒用藥數(shù)據(jù)；另一方面重癥患兒的病情緊急復(fù)雜，醫(yī)師用藥存在指征模糊劑量寬泛的情況。

表5 不同種類(lèi)藥品超說(shuō)明書(shū)醫(yī)囑發(fā)生率

表6 超說(shuō)明書(shū)用藥危險(xiǎn)因素

3.1 超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型

前3位超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型為超劑量用藥(61.54%)、超適應(yīng)證用藥(17.39%)和超用藥人群(12.20%)，共占比91.13%，與報(bào)道[7]排名有差異。各病區(qū)超說(shuō)明用藥發(fā)生率排名與報(bào)道[4]亦有所差異。表明超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率存在地區(qū)地域特異性。分析原因可能是：(1)不同地域患兒人種方面生理指標(biāo)的差異，會(huì)導(dǎo)致用藥差異；(2)不同國(guó)家地區(qū)《藥典》中的藥品標(biāo)準(zhǔn)有差異；(3)不同地區(qū)的醫(yī)師用藥習(xí)慣有差異。

超劑量用藥排首位(5 141條醫(yī)囑)，其中包括其他類(lèi)型932條，分析原因可能是：(1)經(jīng)常超劑量應(yīng)用的水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持藥物占不同年齡段及病區(qū)排名的首位；(2)醫(yī)師常根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)用藥，而不是參考藥品說(shuō)明書(shū)；(3)同一藥物存在多種超說(shuō)明書(shū)類(lèi)型。

超適應(yīng)證用藥中10%氯化鉀注射液占比近90%，其中NICU占97%。根據(jù)《中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[15]中的補(bǔ)鉀原則(生后3 d內(nèi)除有低鉀證據(jù)外，原則上不予補(bǔ)鉀)，查閱患兒檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)多數(shù)血清K+濃度在正常參考范圍(3.50～5.30 mmol/L)，屬超適應(yīng)證用藥。分析原因，新生兒的鉀離子濃度一般通過(guò)血?dú)夥治龊脱迳瘻y(cè)得，通常血?dú)夥治鼋Y(jié)果會(huì)早于血清生化結(jié)果報(bào)告。醫(yī)師常會(huì)根據(jù)血?dú)夥治鲡涬x子輕微偏低結(jié)果而直接下達(dá)補(bǔ)鉀醫(yī)囑，且血?dú)夥治龅慕Y(jié)果一般在病程中沒(méi)有特意體現(xiàn)。有研究[16]顯示，與生化電解質(zhì)的檢查結(jié)果相比，血?dú)夥治鲭娊赓|(zhì)中的鉀、鈉、鈣和氯離子水平明顯偏低。這可能是因?yàn)殪o脈血經(jīng)細(xì)胞代謝后，靜脈回流導(dǎo)致結(jié)果偏高，一般生化檢查結(jié)果更準(zhǔn)確一些。因此關(guān)于補(bǔ)鉀原則方面有待于下一步與臨床醫(yī)師進(jìn)行更加深入的探討。

超人群用藥中低分子量肝素鈉注射液占比65%，丙氨酰谷氨酰胺注射液占比近10%。兩藥說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童用藥一項(xiàng)中明確提示本品不適用于兒童或不推薦使用。

3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥危險(xiǎn)因素

國(guó)外研究[17-19]發(fā)現(xiàn)：(1)住院患兒年齡越小超說(shuō)書(shū)用藥發(fā)生率越高；(2)2歲以下兒童超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率最高，其中新生兒最高達(dá)83%；(3)女性患兒超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)高(調(diào)整OR=1.2)。與本研究結(jié)論類(lèi)似。超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率存在差異可能是因?yàn)楦哳l用藥排名存在性別差異，男性患兒用藥前5位分別是10%氯化鉀注射液、10%氯化鈉注射液、50%葡萄糖注射液、小兒復(fù)方氨基酸注射液、中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液，而女性患兒分別是10%氯化鈉注射液、小兒復(fù)方氨基酸注射液、50%葡萄糖注射液、10%氯化鉀注射液、中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液。是否是因?yàn)樯碇笜?biāo)存在性別差異導(dǎo)致用藥差異，亟待進(jìn)一步的分析研究。

超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率隨醫(yī)師級(jí)別上升而增高，與國(guó)內(nèi)報(bào)道[20]一致。提示隨著職稱(chēng)升高，醫(yī)師對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的依賴(lài)性減少。因此，高級(jí)別醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)藥品說(shuō)明書(shū)學(xué)習(xí)，關(guān)注說(shuō)明書(shū)的最新變化而不是僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥，應(yīng)將說(shuō)明書(shū)作為用藥主要參考和法定依據(jù)。

本研究的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率(53.02%)比我院2017年門(mén)診患兒的發(fā)生率(46.76%)高。此外，基本藥物風(fēng)險(xiǎn)比非基本藥物高，與我院2017年門(mén)診患兒的結(jié)果相反[21]，高警示藥物風(fēng)險(xiǎn)比非高警示藥物高5倍多。提示我院PICU基本藥物和高警示藥物使用存在較高風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師亟需形成基本藥物治療規(guī)范，并警惕高警示藥物用藥中的危險(xiǎn)因素，例如新生兒全靜脈營(yíng)養(yǎng)(TPN)中多藥合用的限量要求等。

3.3 本研究的局限性

本研究中年齡組間和各病區(qū)間的樣本量差異、藥師水平和研究者對(duì)超說(shuō)明書(shū)判斷標(biāo)準(zhǔn)的理解，都可能是影響結(jié)果的不利因素。另外，目前關(guān)于重癥患兒腎功能亢進(jìn)(ARC)的定義標(biāo)準(zhǔn)和臨床結(jié)局尚無(wú)定論[22]，由此對(duì)受ARC影響的抗菌藥物，其超說(shuō)明書(shū)用藥的超劑量范圍仍值得進(jìn)一步探討。下一步需擴(kuò)大樣本量，探討完善標(biāo)準(zhǔn)，以便更準(zhǔn)確客觀地反映本院重癥患兒的超說(shuō)明書(shū)用藥情況。

兒童并不是成人的縮小版，低證據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥，不但會(huì)增加不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)引起潛在的醫(yī)患糾紛[23]。盡管重癥患兒超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)狀會(huì)一直存在，但存在不等于合理。首先醫(yī)師用藥需要用充足的臨床試驗(yàn)證據(jù)和法定文件作為支持；其次藥企需即時(shí)跟進(jìn)最新的治療經(jīng)驗(yàn)及用藥指南，持續(xù)進(jìn)行藥物研發(fā)，綜合評(píng)估患兒用藥的安全性、有效性、藥動(dòng)學(xué)和最佳給藥劑量等方面內(nèi)容；最后藥師需積極與醫(yī)師溝通探討，發(fā)揮用藥指導(dǎo)作用，規(guī)范超說(shuō)明用藥審批流程，保證患兒用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。