吳慧芬， 貝 箏， 葉苗苗， 鄭芳昆， 邢增孌

海南省干部療養(yǎng)院(海南省老年病醫(yī)院)1.神經(jīng)內(nèi)科；2.內(nèi)分泌科，海南 海口 571100

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)臨床癥狀為靜止性震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩等，具有不可逆、進(jìn)行性加重的特點(diǎn)，病程長，治療通常給予對癥處理，大部分患者在患病5～8年后生活基本無法自理[1]。除運(yùn)動癥狀外，PD還可引起嗅覺減退、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動癥狀，上述因素是影響患者生存質(zhì)量的重要原因[2]。在PD患者的各項非運(yùn)動癥狀中，以認(rèn)知障礙較常見[3]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體蛋白(precursor of brain-derived neurotrophic factor，pro-BDNF)為腦內(nèi)源性基因產(chǎn)物，在神經(jīng)中樞系統(tǒng)大量表達(dá)，可影響學(xué)習(xí)能力與記憶力[4]。有研究報道，pro-BDNF在腦脊髓炎小鼠的脊髓、海馬、皮質(zhì)組織中異常表達(dá)[5]。本研究觀察PD患者血清pro-BDNF水平的變化，并分析其與疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知障礙的關(guān)系，為臨床診療提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取海南省干部療養(yǎng)院(海南省老年病醫(yī)院)自2017年7月至2019年7月收治的110例PD患者為PD組，PD診斷依據(jù)中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[6]，同時，排除腦炎病史、動眼危象、腦損傷等因素。選取同期于我院體檢的89例健康者為健康組。根據(jù)H-Y分期將PD患者分為1期組(n=38)、2～3期組(n=51)、4～5期組(n=21)。根據(jù)MoCA評分將PD患者分為認(rèn)知障礙組(n=46)與非障礙組(n=64)。健康組與PD組性別、年齡、受教育年限、吸煙史、飲酒史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。不同H-Y分期PD患者性別、年齡、受教育年限、吸煙史、飲酒史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表2。認(rèn)知障礙組與非障礙組PD患者性別、年齡、受教育年限、吸煙史、飲酒史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表3。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 健康組與PD組臨床資料比較/例(百分率/%)

表2 不同H-Y分期PD患者臨床資料比較/例(百分率/%)

表3 認(rèn)知障礙組與非障礙組PD患者臨床資料比較/例(百分率/%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) PD組：符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)；入院后，患者均在治療前完善相關(guān)指標(biāo)檢測及量表評估；患PD前未見認(rèn)知障礙；無精神疾病。健康組：性別、年齡、受教育年限、吸煙史、飲酒史與PD組匹配；身體狀況良好；認(rèn)知功能、精神狀態(tài)正常；能配合完成相關(guān)檢查。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 完全喪失語言功能者；惡性腫瘤者；患阿爾茨海默病者；合并急性或慢性炎癥感染者；近1個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素者；因其他疾病引起認(rèn)知障礙。

1.3 研究方法 健康組在體檢當(dāng)日完成相關(guān)檢查與量表調(diào)查，PD組在就診當(dāng)日(治療前)進(jìn)行相關(guān)檢查與量表調(diào)查。(1)血清pro-BDNF檢測：兩組均采集空腹肘靜脈血3 ml，離心分離血清，存放至-80℃冰箱待測，離心時間20 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑8 cm。酶聯(lián)免疫吸附法測定血清pro-BDNF水平，采用深圳邁瑞MR-96A酶標(biāo)儀測定吸光度值，波長=450 nm，檢測試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。(2)疾病嚴(yán)重度采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期[7]評價。H-Y分期標(biāo)準(zhǔn)：無任何癥狀為0期；單側(cè)肢體受到累及，但平衡功能未受明顯影響為1期；單側(cè)肢體受累，且平衡功能受影響為1.5期；雙側(cè)肢體受累，但平衡功能無影響為2期；雙側(cè)肢體受累，且經(jīng)后拉試驗?zāi)苁蛊胶夤δ芑謴?fù)為2.5期；雙側(cè)肢體輕到中度累及，伴有姿勢障礙，但能獨(dú)立生活為3期；活動能力嚴(yán)重受限，但可獨(dú)立站立或行走為4期；僅能臥床或坐輪椅為5期。(3)認(rèn)知功能采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)[8]評估。MoCA評分包括視空間與執(zhí)行功能(5分)、命名(3分)、記憶(不計分)、注意力(6分)、語言(3分)、抽象(2分)、延遲回憶(5分)、定向力(6分)，總分為30分，若受教育年限≤12年，則需加1分校正偏倚。MoCA評分>26分為認(rèn)知正常，MoCA評分≤26分為有認(rèn)知障礙。

2 結(jié)果

2.1 健康組與PD組血清pro-BDNF水平、MoCA評分比較 PD組血清pro-BDNF水平高于健康組，MoCA各維度評分及總分低于健康組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 健康組與PD組血清pro-BDNF水平、MoCA評分比較

2.2 不同H-Y分期PD患者血清pro-BDNF、MoCA評分比較 2～3期組、4～5期組血清pro-BDNF水平高于1期組，且4～5期組高于2～3期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2～3期組、4～5期組MoCA各維度評分及總分低于1期組，且4～5期組低于2～3期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 不同H-Y分期PD患者血清pro-BDNF及MoCA評分比較

2.3 不同認(rèn)知功能PD患者血清pro-BDNF、H-Y分期比較 認(rèn)知障礙組血清pro-BDNF水平、H-Y分期高于非障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 不同認(rèn)知功能PD患者血清pro-BDNF、H-Y分期比較

2.4 PD患者血清pro-BDNF水平與H-Y分期、MoCA評分相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson線性相關(guān)分析顯示，血清pro-BDNF水平與H-Y分期呈正相關(guān)，與視空間與執(zhí)行功能、命名、注意力、語言、延遲回憶、定向力評分及MoCA總分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；血清pro-BDNF水平與抽象評分無相關(guān)性(P>0.05)。見表7。

表7 PD患者血清pro-BDNF水平與H-Y分期、MoCA評分相關(guān)性

3 討論

PD患者受損部位廣泛，包括前額葉、藍(lán)斑、腦黑質(zhì)等，患者晚期會出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，約30%的患者進(jìn)展成PD性癡呆，是引起老年癡呆的重要因素[9-10]。有研究提出，乙酰膽堿可能參與新皮層及海馬神經(jīng)元活動，而PD患者伴有膽堿能神經(jīng)喪失，據(jù)此推測乙酰膽堿異常改變可能與PD患者認(rèn)知障礙發(fā)生有關(guān)，但尚未證實二者確實存在因果關(guān)系[11]。有研究報道，在人腦老化期間，腦內(nèi)pro-BDNF代謝所需的酶活性下降，導(dǎo)致其無法順利形成腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，從而致大腦中的pro-BDNF含量增高，這一改變在海馬區(qū)、紋狀體等均可出現(xiàn)，影響大腦功能[12]。相較于檢測大腦組織，血清更易獲得且易于檢測。本研究通過測定血清pro-BDNF水平，分析其與PD進(jìn)展的關(guān)系，進(jìn)一步探討PD進(jìn)展機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，與健康者比較，PD患者的血清pro-BDNF水平明顯增高。pro-BDNF是BDNF的前體，BDNF能保護(hù)神經(jīng)元功能，減輕神經(jīng)炎癥損害，而pro-BDNF能與p75NTR受體選擇性結(jié)合，該信號通路能對細(xì)胞凋亡進(jìn)行誘導(dǎo)，將突觸信號傳遞路徑阻斷[13]。在腦神經(jīng)元功能正常情況下，BDNF與pro-BDNF含量處于平衡狀態(tài)，二者失衡則提示大腦功能出現(xiàn)異常，BDNF下降、pro-BDNF增高對黑質(zhì)神經(jīng)元損害有促進(jìn)作用[14]。pro-BDNF可能通過與p75NTR受體相結(jié)合，促進(jìn)黑質(zhì)神經(jīng)元丟失以及海馬、前額葉等組織損害，引起運(yùn)動、非運(yùn)動癥狀[15]。

本研究采用H-Y分期評估PD患者的疾病嚴(yán)重程度，H-Y分期能反映患者肢體功能受累、生活能力等情況，在PD病情評估中應(yīng)用廣泛。MoCA評分在認(rèn)知障礙評估中應(yīng)用廣泛，該評分方法內(nèi)容簡單，評估方式較容易，患者易于理解。本研究結(jié)果顯示，PD患者的MoCA評分低于健康者，提示PD可引起認(rèn)知損害。分析原因可能在于PD患者存在前額葉、海馬區(qū)等組織損傷，這類損傷可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙，如記憶力、執(zhí)行力、學(xué)習(xí)能力等方面的損害[16]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，H-Y分期越高的PD患者血清pro-BDNF水平越高，MoCA評分越低；認(rèn)知障礙患者的血清pro-BDNF水平及H-Y分期高于非認(rèn)知障礙者。PD患者H-Y分期越高肢體受累越嚴(yán)重，活動能力明顯受限，同時，患者黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元丟失越來越多，海馬神經(jīng)損害越重，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損加重[17]。此外，PD患者H-Y分期越高，腦損害越嚴(yán)重，pro-BDNF轉(zhuǎn)換率越低，pro-BDNF含量越高，過表達(dá)的pro-BDNF可通過損害海馬神經(jīng)功能與突觸可塑性，降低大腦記憶功能與學(xué)習(xí)能力，致PD進(jìn)展加重[18]。

本研究結(jié)果顯示，血清pro-BDNF水平與H-Y分期呈正相關(guān)，與視空間、執(zhí)行功能、命名、注意力、語言、延遲回憶、定向力評分及MoCA總分呈負(fù)相關(guān)。推測pro-BDNF促進(jìn)PD進(jìn)展的機(jī)制可能在于其過表達(dá)能促進(jìn)海馬細(xì)胞凋亡，抑制其增殖，促進(jìn)神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致PD進(jìn)展。pro-BDNF導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的機(jī)制可能在于其能與p75NTR受體結(jié)合，抑制促細(xì)胞分裂原活化蛋白激酶、鈣離子-鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ活性，引起神經(jīng)遞質(zhì)、囊泡釋放出現(xiàn)異常，降低記憶力與學(xué)習(xí)能力[19]。許曼玉等[20]研究認(rèn)為，pro-BDNF參與老年癡呆的進(jìn)展，可引起認(rèn)知功能損害。這為本研究的結(jié)論給予支持，但本研究主要分析其在PD進(jìn)展中的作用，臨床可考慮將下調(diào)血清pro-BDNF水平作為未來PD的治療靶點(diǎn)。本研究提示，血清pro-BDNF與抽象評分未見相關(guān)性，這表明pro-BDNF可能對抽象功能無明顯影響，有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，pro-BDNF在PD患者血清中呈高水平表達(dá)，與患者的H-Y分期、MoCA評分均有相關(guān)性，可能成為臨床評估PD進(jìn)展的重要指標(biāo)。本研究的局限性在于未分析pro-BDNF與PD患者預(yù)后的關(guān)系，有待后續(xù)研究探討。