廖 威， 唐 艷， 范文瀚， 陳 怡， 吳 瓊， 黃 杰

中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科，上海 200433

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝損傷疾病，臨床表現(xiàn)為黃疸、凝血障礙、腹水等，病情進(jìn)展快、預(yù)后較差[1]。目前，ACLF發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳、免疫、病毒感染、環(huán)境等多種因素有關(guān)。有研究表明，在內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，人體腸道菌群平衡容易被破壞，從而使宿主致病[2-3]。ACLF患者常伴腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)可能在ACLF發(fā)病過(guò)程中起到重要作用[4]。了解ACLF患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)原因?qū)ι钊肓私釧CLF發(fā)病機(jī)制、進(jìn)行有效干預(yù)及改善預(yù)后具有重要價(jià)值。本研究旨在探討ACLF患者腸道菌群失調(diào)發(fā)生情況及相關(guān)影響因素。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2015年1月至2020年2月中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的387例ACLF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[5]中關(guān)于ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～75歲；(3)臨床資料完整；(4)患者知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在溶血性、梗阻性黃疸；(2)合并惡性腫瘤、失代償性腹腔積液；(3)其他原因?qū)е碌母嗡ソ摺１狙芯拷?jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 研究方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、ACLF分期、是否存在肝硬化基礎(chǔ)、終末期肝病評(píng)估模式(model for end-stage-liver disease,MELD)評(píng)分、抗生素使用時(shí)間、營(yíng)養(yǎng)不良情況及消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、膽道感染、內(nèi)毒素血癥等并發(fā)癥。留取患者入院24 h內(nèi)糞便標(biāo)本，若無(wú)法解便可由灌腸取得，鏡檢觀察腸道細(xì)菌情況，按照是否發(fā)生腸道菌群失調(diào)分為失調(diào)組與未失調(diào)組，統(tǒng)計(jì)ACLF患者腸道菌群失調(diào)發(fā)生率。采用多因素Logistic回歸分析影響ACLF患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 腸道菌群失調(diào)判斷參考《腸道菌群失調(diào)診斷治療建議》[6]。以入組后2周內(nèi)患者最差狀態(tài)進(jìn)行ACLF分期并計(jì)算MELD評(píng)分，ACLF分期[7]：早期，1.5≤?chē)?guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)≤1.9，未出現(xiàn)并發(fā)癥；中期，1.920分[8]。MELD評(píng)分[9]=3.8×ln(總膽紅素)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(肌酐)+6.4×(膽汁淤積或血液中酒精含量)，其中，膽汁淤積或血液中酒精含量不為0時(shí)，其值設(shè)為1。

2 結(jié)果

2.1 ACLF患者腸道菌群失調(diào)發(fā)生情況 387例患者中出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)285例，發(fā)生率為73.6%，其中，Ⅰ度失調(diào)71例，Ⅱ度失調(diào)126例，Ⅲ度失調(diào)88例。

2.2 不同程度腸道菌群失調(diào)ACLF患者臨床資料比較 不同程度腸道菌群失調(diào)ACLF患者的ACLF分期、營(yíng)養(yǎng)不良程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腸道菌群Ⅲ度失調(diào)的患者，ACLF分期和營(yíng)養(yǎng)不良程度較高。見(jiàn)表1。

表1 不同程度腸道菌群失調(diào)ACLF患者臨床資料比較/例(百分率/%)

2.3 腸道菌群失調(diào)、未失調(diào)ACLF患者臨床資料比較 腸道菌群失調(diào)與未失調(diào)的ACLF患者的ACLF分期、抗生素使用時(shí)間、合并消化道出血、合并內(nèi)毒素血癥、合并自發(fā)性腹膜炎、合并膽道感染、營(yíng)養(yǎng)不良情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 腸道菌群失調(diào)、未失調(diào)ACLF患者臨床資料比較/例(百分率/%)

2.4 影響ACLF患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ACLF分期、抗生素使用時(shí)間、合并自發(fā)性腹膜炎、合并內(nèi)毒素血癥、合并膽道感染、營(yíng)養(yǎng)不良是影響ACLF患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響ACLF患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)多因素Logistic回歸分析

3 討論

門(mén)靜脈是肝的主要血供來(lái)源之一，血液主要來(lái)自于腸道，肝與腸道菌群通過(guò)門(mén)靜脈和腸系膜淋巴系統(tǒng)而聯(lián)系緊密[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可影響肝衰竭的病程進(jìn)展[11]。了解ACLF患者腸道菌群失調(diào)情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)評(píng)估此類(lèi)患者病情及預(yù)后具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，387例ACLF患者腸道菌群失調(diào)發(fā)生率為73.6%，提示ACLF患者存在較高比例的腸道菌群失調(diào)，推測(cè)肝功能可能在維持腸道菌群平衡中起到較大作用。人體腸道菌群中有30個(gè)屬、500多個(gè)種類(lèi)的細(xì)菌，寄生腸道微生態(tài)系統(tǒng)中，幫助維持腸道正常物質(zhì)能量代謝、參與免疫調(diào)節(jié)及形成有效屏障抵御外來(lái)微生物的感染[12]。腸道與肝在解剖結(jié)構(gòu)和功能上聯(lián)系緊密，正常人體中腸道菌群組成和結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，而ACLF患者因存在肝損傷而常出現(xiàn)腸道蠕動(dòng)和滲透能力下降，致病菌容易滯留在腸道內(nèi)增加其粘附和生長(zhǎng)機(jī)會(huì)，過(guò)度生長(zhǎng)的致病菌可分泌細(xì)胞毒素抑制腸道中有益菌的生長(zhǎng)，加重腸道上皮病變和肝損傷[13]。有研究表明，腸道菌群失調(diào)與機(jī)體肝功能損傷程度關(guān)系密切，肝硬化患者腸道致病菌升高和有益菌降低明顯，而肝移植后患者腸道微生態(tài)的結(jié)構(gòu)和多樣性往往能得到有效改善，甚至能達(dá)到與健康人群腸道相似，提示肝功能改善對(duì)腸道菌群平衡具有調(diào)節(jié)作用[14]。而本研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群Ⅲ度失調(diào)的患者，ACLF分期和營(yíng)養(yǎng)不良程度較高。目前，我國(guó)ACLF患者90%以上為乙型肝炎病毒感染，而ACLF分期增加往往提示乙型肝炎病毒感染時(shí)間較長(zhǎng)和慢性乙型肝炎的病程進(jìn)展。有研究表明，慢性乙型肝炎患者存在明顯腸道菌群豐度降低和結(jié)構(gòu)紊亂，且與慢性乙型肝炎病程相關(guān)，推測(cè)腸道菌群可能通過(guò)細(xì)菌易位增加宿主感染風(fēng)險(xiǎn)和促進(jìn)炎癥過(guò)度活化從而在ACLF發(fā)生發(fā)展中起作用[15]。而營(yíng)養(yǎng)不良程度的增加往往提示患者腸道吸收功能不足，可抑制腸道優(yōu)勢(shì)菌群的生長(zhǎng)，引發(fā)腸道微生態(tài)不平衡[16]。多因素Logistic回歸分析顯示，ACLF分期、抗生素使用時(shí)間、營(yíng)養(yǎng)不良及合并內(nèi)毒素血癥、自發(fā)性腹膜炎、膽道感染是影響ACLF患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ACLF分期與肝功能損傷程度密切相關(guān)，而肝損傷引發(fā)的膽汁、膽酸分泌減少，造成部分細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和細(xì)菌移位，這也是引發(fā)腸道菌群失衡的重要原因之一。內(nèi)毒素血癥、自發(fā)性腹膜炎、膽道感染均為 ACLF常見(jiàn)感染性并發(fā)癥，內(nèi)毒素血癥可進(jìn)一步加劇肝功能障礙和促進(jìn)腸道內(nèi)革蘭陰性菌大量繁殖，自發(fā)性腹膜炎多提示腹水抗菌能力的下降和腸道細(xì)菌易位能力增加，膽道感染同樣會(huì)影響膽汁和膽酸分泌，無(wú)法起到抑制腸道中革蘭氏陰性菌生長(zhǎng)作用，促進(jìn)腸道菌群失衡[17]。ACLF出現(xiàn)的各種感染性并發(fā)癥已經(jīng)成為影響ACLF預(yù)后的主要原因，而抗生素的合理使用也一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)?？股厥褂脮r(shí)間越長(zhǎng)，在殺滅致病菌的同時(shí)，也容易殺滅腸道常駐菌，引發(fā)腸道菌群失調(diào)。針對(duì)已經(jīng)感染或存在潛在感染風(fēng)險(xiǎn)患者，在選取抗生素時(shí)不僅要考慮抗生素種類(lèi)、致病菌耐藥性，同時(shí)，還要考慮使用時(shí)間，避免抗生素濫用。

綜上所述，ACLF患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)概率較高，而ACLF分期、抗生素使用時(shí)間、營(yíng)養(yǎng)不良及合并內(nèi)毒素血癥、膽道感染、自發(fā)性腹膜炎是影響ACLF患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。