胡浩強(qiáng)，申淑景，李醒亞

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放療科，河南 鄭州 450052)

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)是肺癌的一種較為罕見的病理類型，最早于1991年由Travis等[1]報(bào)道。根據(jù)2015年WHO肺癌病理分類，LCNEC屬于肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的一種類型，其病理特點(diǎn)表現(xiàn)為具有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞形態(tài)、瘤細(xì)胞體積較大、可見組織壞死、多見細(xì)胞核分裂、免疫組化可見嗜鉻素、突觸素或CD56等表達(dá)。Shah等[2]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，LCNEC約占肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的3%，在整體人群中的發(fā)病率由2000年的0.16/100 000增長(zhǎng)到2015年的0.41/100 000，由于受小樣本取材等影響，其與部分低分化癌難以鑒別，在人群中的實(shí)際發(fā)病率可能更高。對(duì)于早期LCNEC，手術(shù)治療是基石，以手術(shù)治療為中心的綜合治療可以獲得約50%的5 a生存率[3-4]。但事實(shí)上，與小細(xì)胞肺癌類似，LCNEC分化程度比肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的典型類癌及不典型類癌更低，同時(shí)細(xì)胞核有絲分裂易見，這些都導(dǎo)致LCNEC易發(fā)生轉(zhuǎn)移。Yang等[5]的研究顯示，約52.23%患者在確診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝、骨、腦、肺是最為常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。因轉(zhuǎn)移性LCNEC較為罕見，缺乏關(guān)于全身治療的前瞻性研究，探討其預(yù)后相關(guān)因素并實(shí)施針對(duì)性干預(yù)十分重要。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集通過SEER數(shù)據(jù)庫(版本8.3.9)收集2010—2018年診斷為轉(zhuǎn)移性LCNEC患者相關(guān)信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)腫瘤位于肺及支氣管；(2)具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；(3)病理類型為L(zhǎng)CNEC(ICD-O-3編碼:8013/3)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在多個(gè)原發(fā)腫瘤；(2)缺乏隨訪數(shù)據(jù)。篩選出513例患者，收集患者的年齡、原發(fā)病灶具體位置、原發(fā)病灶大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及總生存期(overall survival，OS)等。OS定義為患者從確診到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，隨訪時(shí)間截至2018年12月31日。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分比(%)表示，用χ2檢驗(yàn)比較。單因素分析采用Log-Rank檢驗(yàn)各組患者生存期差異，多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 513例轉(zhuǎn)移性LCNEC患者的臨床特征包括性別、年齡、原發(fā)病變部位、原發(fā)腫瘤直徑、轉(zhuǎn)移情況等。見表1。

2.2 生存分析結(jié)果年齡<65歲、無骨、肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者OS更長(zhǎng)(P<0.05)。患者的性別、種族、原發(fā)腫瘤部位、原發(fā)腫瘤直徑、有無腦、肺轉(zhuǎn)移均非影響OS的因素(P>0.05)，見表2。將單因素分析中對(duì)OS具有影響的指標(biāo)納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡<65歲、無骨、肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更好，見表3。

表1 513例轉(zhuǎn)移性LCNEC患者的臨床特征(n，%)

表2 單因素分析轉(zhuǎn)移性LCNEC預(yù)后相關(guān)因素分析

表3 多因素分析轉(zhuǎn)移性LCNEC預(yù)后相關(guān)因素

3 討論

LCNEC作為一種相對(duì)罕見的肺部惡性腫瘤，預(yù)后差，半數(shù)以上的患者在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，平均OS僅為5個(gè)月[2]，分析轉(zhuǎn)移性LCNEC的臨床特征及預(yù)后影響因素有助于改善患者預(yù)后。

本研究共納入513例患者，轉(zhuǎn)移性LCNEC在男性患者中更為常見，并且發(fā)病年齡相對(duì)較大(≥65歲)。既往文獻(xiàn)報(bào)道LCNEC發(fā)病年齡較大，男性患者居多，并且大多有吸煙史[1,3,6]，與本研究結(jié)果相符。因SEER數(shù)據(jù)庫未記錄患者吸煙史，本研究未能對(duì)轉(zhuǎn)移性LCNEC患者吸煙情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。既往有研究表明，約90%的肺癌與吸煙相關(guān)，吸煙者患肺癌風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的20倍[7]，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組推薦對(duì)每年吸煙≥20包，未戒煙或戒煙時(shí)間<15 a的50～80歲人群進(jìn)行肺癌篩查[8]。我國(guó)2021肺癌篩查指南也建議對(duì)50～74歲的高風(fēng)險(xiǎn)人群行篩查[9]。因轉(zhuǎn)移性LCNEC發(fā)病年齡較大，患者大多有吸煙史，并且單因素及多因素分析顯示年齡<65歲為預(yù)后的有利因素，提示早期規(guī)范的肺癌篩查能有效改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性LCNEC原發(fā)部位大部分位于肺野外周，位于肺上葉最多，與Filosso等[10]的報(bào)道結(jié)果相符。有研究發(fā)現(xiàn)LCNEC原發(fā)病灶位于肺野中心(中央型)或肺野周圍(周圍型)具有不同的臨床病理特征，周圍型原發(fā)病灶者OS更長(zhǎng)[11]。但在本研究中，單因素及多因素分析均未觀察到原發(fā)病灶位置與預(yù)后的聯(lián)系，這可能與不同研究對(duì)于中央型LCNEC與周圍型LCNEC的界定并不完全相同有關(guān)。且本研究?jī)H納入了具有轉(zhuǎn)移病灶的LCNEC患者，存在一定的選擇偏倚。盡管如此，鑒于目前對(duì)轉(zhuǎn)移性LCNEC的治療并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)有研究表明通過二代測(cè)序技術(shù)可將LCNEC劃分為不同的亞組進(jìn)行治療[12-13]，所以，對(duì)不同的轉(zhuǎn)移性LENEC，根據(jù)基因型的劃分進(jìn)行精準(zhǔn)治療可能會(huì)成為一個(gè)趨勢(shì)。

LCNEC骨、腦、肝轉(zhuǎn)移較肺轉(zhuǎn)移更為常見，提示LCNEC易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Wang等[14]的研究顯示，Ⅳ期LCNEC骨、腦、肝轉(zhuǎn)移率分別為31.6%、34.2%、36.1%，與本研究結(jié)果一致。單因素及多因素分析顯示，肝、骨轉(zhuǎn)移為患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，提示LCNEC伴肝、骨轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差，與Yang等[5]的研究結(jié)果一致。本研究未觀察到轉(zhuǎn)移性LCNEC腦轉(zhuǎn)移與患者OS之間的聯(lián)系，Rieber等[15]的研究顯示，各分期LCNEC患者治療后僅有25%的患者會(huì)發(fā)展至腦轉(zhuǎn)移，所以并不推薦對(duì)所有LCNEC患者常規(guī)行預(yù)防性腦放療。而對(duì)于已經(jīng)存在腦部轉(zhuǎn)移病灶的LCNEC患者，Kawabe等[16]的研究指出，腦部放療有助于維持神經(jīng)功能狀態(tài)，延緩患者因神經(jīng)系統(tǒng)病變而導(dǎo)致的死亡。目前對(duì)LCNEC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防及治療尚未達(dá)成共識(shí)，需要進(jìn)一步的臨床研究。

本研究局限：(1)回顧性收集SEER數(shù)據(jù)庫中的病例信息，可能因回顧性研究的屬性而導(dǎo)致偏倚，同時(shí)SEER數(shù)據(jù)庫僅收錄約30%的美國(guó)人口，不能分析整體人群發(fā)病情況；(2)SEER數(shù)據(jù)庫未能記錄如患者功能狀態(tài)評(píng)分、吸煙史、合并癥、腫瘤標(biāo)志物情況、Ki-67表達(dá)情況及基因突變情況等，也不能獲取患者具體的治療方案信息，而這些都可能與患者預(yù)后相關(guān)。

綜上所述，轉(zhuǎn)移性LCNEC預(yù)后差，多見于老年男性，年齡≥65歲、骨、肝轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性LCNEC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。早診斷、早治療及對(duì)骨、肝轉(zhuǎn)移病灶監(jiān)測(cè)和預(yù)防性治療有助于改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。