高思遠(yuǎn)，馮章志，楊 明，方擁軍*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，2放射科，江蘇 南京 210029

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphocytic leukemia，ALL）是兒童期最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，對(duì)兒童健康造成極大威脅。白血病細(xì)胞可通過(guò)血腦屏障侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致顱內(nèi)浸潤(rùn)，同時(shí)，顱內(nèi)影像學(xué)異常改變并非局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)ALL，其他非中樞性ALL 患兒腦磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）亦可能出現(xiàn)異常［1］。既往研究指出，化療前新發(fā)ALL患兒可能已存在腦功能改變，特別是認(rèn)知方面，MRI 有利于早期發(fā)現(xiàn)兒童ALL 中的腦損傷［2］。臨床上傳統(tǒng)MRI、CT 等影像學(xué)檢查手段多依賴(lài)于人類(lèi)視覺(jué)，2012年荷蘭科學(xué)家Lambin提出影像組學(xué)的概念，即提取醫(yī)學(xué)影像特征，通過(guò)量化和分析圖像參數(shù)，可以提高輔助診斷腫瘤的準(zhǔn)確性，甚至預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。目前影像組學(xué)多運(yùn)用于成人實(shí)體腫瘤如腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌等，對(duì)診斷和評(píng)估分級(jí)有較大價(jià)值［3-4］，且可重復(fù)性好［5］，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著不可替代的作用，但尚未在兒童血液系統(tǒng)腫瘤中進(jìn)行研究和運(yùn)用，本研究擬采用T1WI 直方圖觀(guān)察ALL患兒的腦影像學(xué)改變，嘗試為ALL無(wú)創(chuàng)性輔助診斷提供幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

收集2018 年1—9 月南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科確診的ALL 患兒的頭顱MRI 圖像（ALL組），以及因眩暈、頭痛或癲癇等原因在門(mén)診就診，懷疑有顱內(nèi)病變但MRI正常的兒童頭顱MRI圖像（對(duì)照組）。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。ALL 組：①在南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院行1.5T 頭顱MRI 檢查，檢查前未行穿刺、手術(shù)等有創(chuàng)性檢查，也未行化療等治療，檢查后經(jīng)骨髓穿刺活檢證實(shí)為ALL；②患兒年齡≥3 歲，除外因紅黃骨髓的生理性轉(zhuǎn)化對(duì)MRI圖像信號(hào)改變?cè)斐筛蓴_［6］。對(duì)照組：懷疑有顱內(nèi)病變但腦MRI正常的兒童。排除影像資料不齊或質(zhì)量欠佳的患兒。

根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終入組ALL 組49 例（圖像因素排除4例，年齡因素排除20例），年齡3.0～14.8 歲，中位年齡5.7 歲，平均年齡6.49 歲，其中低危組31 例，中危組18 例；入組對(duì)照組49 例，年齡3～13 歲，中位年齡5 歲，平均年齡6.16 歲。兩組患兒的年齡沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.52，P=0.604）。

1.2 方法

1.2.1 MRI數(shù)據(jù)采集

檢查前半小時(shí)給予患兒口服5%水合氯醛糖漿，1 mg/kg（不超過(guò)20 mL），兒童入睡后取仰臥位，應(yīng)用德國(guó)西門(mén)子1.5T 核磁掃描儀，8 通道頭部線(xiàn)圈進(jìn)行掃描。選擇兒童的常規(guī)矢狀位T1WI 掃描序列：回波時(shí)間（echotime，TE）=7.3 ms，重復(fù)時(shí)間（repetitive time，TR）=2 900 ms，層厚5.0 mm，層數(shù)21層，視野（view of field，F(xiàn)OV）=25 cm×25 cm。

1.2.2 圖像處理及數(shù)據(jù)分析

選取患兒頭顱MRI 的T1WI 矢狀位單層圖導(dǎo)入軟件，沿斜坡邊緣繪制感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），包含整個(gè)斜坡。用Python編寫(xiě)的圖像分析模塊獲取直方圖（圖1、2）及其定量參數(shù)，如每隔5th的10%～95%T1WI 值、平均值、最大值、最小值、偏斜度、峰度等。

圖1 急性淋巴細(xì)胞白血病患兒矢狀位表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)圖及直方圖

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件對(duì)ALL 組和對(duì)照組的參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，選擇獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)，根據(jù)ROC曲線(xiàn)確定診斷效能。

圖2 正常兒童矢狀位表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)圖及直方圖

2 結(jié)果

2.1 ALL組與對(duì)照組的T1WI直方圖各參數(shù)比較

兩組圖形參數(shù)中的峰度、偏度和方差差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），熵差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ALL組數(shù)據(jù)參數(shù)中，平均值、最大值以及除15th T1WI值以外的10th～95th T1WI值均小于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），最小值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組直方圖圖形及數(shù)值參數(shù)差異性比較 （×10-3 mm2/s）

2.2 參數(shù)的診斷效能分析

選擇兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)值參數(shù)繪制ROC 曲線(xiàn)，結(jié)果顯示55th T1WI 值、60th T1WI 值、65th T1WI 值、70th T1WI 值、75th T1WI 值、80th T1WI值、85th T1WI值、90th T1WI值和95th T1WI值的曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）＞0.9，鑒別診斷ALL 患兒和正常兒童的價(jià)值高。其中95th T1WI值的AUC最大，為0.956，診斷效能最高。10th T1WI值與20th T1WI 值的AUC＜0.7，鑒別診斷價(jià)值較低。其余數(shù)值參數(shù)鑒別診斷價(jià)值較高（圖3，表2）。

表2 直方圖對(duì)ALL患兒和正常兒童的鑒別診斷效能

圖3 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)值參數(shù)的ROC曲線(xiàn)圖

3 討論

隨著ALL 治療水平的提高，兒童治愈率較以前得到了顯著提高，接近90%［7］，但如果沒(méi)有早期診斷和治療，依舊致命。ALL 的診斷通常采用骨髓穿刺和外周血全血細(xì)胞計(jì)數(shù)等，為人工操作的有創(chuàng)性檢查，患兒痛苦較大，家長(zhǎng)在患兒進(jìn)行此類(lèi)有創(chuàng)性操作時(shí)亦十分焦慮。近年來(lái)，陸續(xù)有研究者提出計(jì)算機(jī)輔助診斷腫瘤疾病的方法［8］，即在超聲、核磁或CT 等影像圖像中提取特征，進(jìn)行定量數(shù)據(jù)分析，綜合評(píng)價(jià)腫瘤組織在時(shí)間、空間上的異質(zhì)性，與手動(dòng)肉眼診斷方法相比，更加快速、可靠、準(zhǔn)確。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有研究者使用影像組學(xué)的方法對(duì)乳腺腫瘤、腦膠質(zhì)瘤等實(shí)體瘤進(jìn)行研究，通常在腫瘤灶邊緣勾畫(huà)ROI，覆蓋整個(gè)腫瘤，提取并處理圖像，獲得直方圖參數(shù)值，定量分析腫瘤原發(fā)灶、淋巴結(jié)等部位，期望依靠影像組學(xué)的方法預(yù)測(cè)腫瘤良惡性、腫瘤分級(jí)以及預(yù)測(cè)腫瘤是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［9-10］，結(jié)果提示，惡性程度越高的腫塊，直方圖參數(shù)值普遍偏低。

同時(shí)，影像組學(xué)的方法不僅能區(qū)分腫瘤組織與正常組織、同一來(lái)源腫瘤的良惡程度，亦能有效分辨發(fā)病部位相同、影像學(xué)表現(xiàn)、臨床癥狀、生物學(xué)行為非常相近，但治療、預(yù)后差距大的腫瘤。例如原發(fā)鼻咽淋巴瘤和鼻咽癌、腮腺多形性腺瘤和腺淋巴瘤等，已有研究運(yùn)用T1WI 信號(hào)強(qiáng)度直方圖分析鑒別，結(jié)果提示在直方圖分析參數(shù)中，鼻咽癌的均數(shù)和中位數(shù)均大于鼻咽部淋巴瘤，而后兩者之間的峰度、熵、95th T1WI 值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11-12］。T1WI信號(hào)強(qiáng)度直方圖能在治療前準(zhǔn)確鑒別腫瘤，對(duì)臨床治療決策意義重大。

由于血液系統(tǒng)疾病沒(méi)有瘤體，而ALL 是白血病細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生和聚集所致，考慮斜坡部位骨髓較為集中，既往研究發(fā)現(xiàn)斜坡骨髓的轉(zhuǎn)化也遵循人體組織學(xué)紅黃骨髓轉(zhuǎn)化規(guī)律，且腫瘤對(duì)該部位的早期侵犯即可造成骨髓信號(hào)異常改變［13］，同時(shí)該部位固定、局限，手繪ROI可行性大、易操作，本研究創(chuàng)新性選擇頭顱斜坡作為觀(guān)察對(duì)象，使用T1WI 直方圖分析斜坡，探討其鑒別診斷ALL患兒和正常兒童腦改變的價(jià)值，希望通過(guò)該方法提高診斷效能。本研究結(jié)果顯示，ALL組的峰度值高于正常組，峰度是反映腫瘤空間異質(zhì)性的一項(xiàng)參數(shù)，用于描述像素分布形態(tài)的陡緩程度，且峰度呈正值，提示與正態(tài)分布相比，ALL組患兒頭顱斜坡像素的分布較尖銳；熵反映頭顱斜坡內(nèi)部結(jié)構(gòu)的不均質(zhì)度和復(fù)雜程度，ALL 組的熵大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ALL組斜坡骨質(zhì)和骨髓的結(jié)構(gòu)紊亂程度明顯大于正常對(duì)照組；T1WI直方圖中的平均值可以代表MRI圖像信號(hào)強(qiáng)度的集中分布情況，ALL 組的平均值小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為，ALL 患兒斜坡受到了白血病細(xì)胞的浸潤(rùn)。ALL組各百分位數(shù)參數(shù)值比對(duì)照組低，即惡性腫瘤的T1WI 百分位數(shù)參數(shù)值較良性疾病的參數(shù)值低，且較高百分位數(shù)（55th～95th）的參數(shù)值較相對(duì)低百分位數(shù)參數(shù)值的診斷價(jià)值更高，與成人實(shí)體腫瘤如直腸癌、乳腺癌等的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似［9-10］。T1WI信號(hào)強(qiáng)度降低的原因是患者處于病理狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞取代了黃骨髓最終在核磁檢查中表現(xiàn)為圖像信號(hào)的改變［10］。而較高百分位的參數(shù)值通常代表壞死、囊性成分以及水分子較少的區(qū)域［14］，本研究結(jié)果結(jié)合既往病例報(bào)道［15］，認(rèn)為ALL 細(xì)胞通過(guò)患兒血腦屏障，侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成脊髓、蝶骨等部位的壞死或囊性病變；對(duì)于非中樞性ALL 患兒，大量腫瘤細(xì)胞瘀滯在循環(huán)系統(tǒng)中，可表現(xiàn)為腦卒中樣或者高黏滯綜合征，亦可造成腦MRI圖像信號(hào)改變。

本研究存在的局限性：①健康兒童不會(huì)行頭顱MRI檢查，故本研究對(duì)照組選擇了出現(xiàn)眩暈、頭痛或癲癇癥狀但頭顱MRI結(jié)果提示正常的兒童，目前經(jīng)過(guò)1 年半隨訪(fǎng)未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，但依舊不是完全健康的兒童；②本研究的目的是探究該方法能否區(qū)分ALL患兒和正常兒童，未納入其他類(lèi)型血液系統(tǒng)疾病，如急性髓系白血病，其直方圖可能也會(huì)變化，缺乏特異性。未來(lái)將增加血液系統(tǒng)疾病病種，尋找各類(lèi)血液疾病特有的直方圖參數(shù)值，進(jìn)行有效鑒別；③本研究樣本量有限，研究對(duì)象中沒(méi)有出現(xiàn)在兒童群體中比較罕見(jiàn)的特殊類(lèi)型例如低增生性ALL。后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量，對(duì)少見(jiàn)類(lèi)型的ALL進(jìn)行分析，使研究更加全面。

總之，本研究運(yùn)用T1WI 信號(hào)強(qiáng)度直方圖定量分析了ALL患兒的腦改變，是一種快速可行的分析方法，特別是其較高百分位的參數(shù)值，為評(píng)估ALL患兒或正常兒童提供了客觀(guān)參考價(jià)值。T1WI 信號(hào)強(qiáng)度直方圖作為非侵入性量化工具，有希望在未來(lái)兒童ALL的量化診斷中提供指導(dǎo)意見(jiàn)。