蔣曉敏，羅 杰，謝渡江，周 陵，林 松，張 娟

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210006

心房顫動(dòng)（簡稱房顫）是最常見的一種心律失常，我國目前有超過800萬非瓣膜性心房顫動(dòng)（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者［1］，占我國人口的0.77%。房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的4～5 倍，且將導(dǎo)致約20%的致死率與約60%的致殘率［2］。房顫早期主要通過口服抗凝藥來預(yù)防卒中，但在我國，特別是基層醫(yī)院，接受抗凝藥物治療的房顫患者僅約24%，明顯低于其他發(fā)達(dá)國家［3］。另外，服用抗凝藥物也會(huì)不可避免地增加出血風(fēng)險(xiǎn)［4］。左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage occlusion，LAAO）作為口服抗凝藥的一個(gè)有效替代治療策略，已受到越來越多的重視，它不僅可以有效降低患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)，也大大減少了患者出血發(fā)生率［4-5］。

30%～40%的房顫患者合并冠心?。╟oronary heart disease，CAD）［6］。合并CAD 不僅增加了房顫患者出血及栓塞風(fēng)險(xiǎn)，也增加了其死亡風(fēng)險(xiǎn)［6］。盡管先前已有研究對(duì)CAD 合并房顫接受LAAO 的患者進(jìn)行亞組分析，但缺乏更加深入的研究［7］。LAAO的抗凝策略也是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)問題。盡管目前FDA 批準(zhǔn)了植入watchman 封堵器后口服3 個(gè)月新型抗凝藥來替代華法林聯(lián)合阿司匹林的抗凝方案，但由于缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前國內(nèi)外各大中心對(duì)于術(shù)后抗凝方案尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)［8］。

本研究擬對(duì)NVAF合并CAD患者接受LAAO的安全性進(jìn)行分析，并探討其與新型口服抗凝藥之間的優(yōu)劣。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究回顧分析了51例在2015年6月—2017年7 月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院接受LAAO（watchman 或LAmbre 封堵系統(tǒng)）的NVAF 合并CAD患者以及20 例同期住院的接受新型口服抗凝藥預(yù)防栓塞的NVAF合并CAD患者。接受LAAO患者的主要入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①合并NVAF（陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）；②左室射血分?jǐn)?shù)≥30%；③CHADS2評(píng)分≥1 分；④腦血管意外史，包括卒中及短暫腦缺血發(fā)作或血栓栓塞；⑤無明確華法林及新型口服抗凝藥使用禁忌。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求，并且已通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者或其授權(quán)委托人簽署知情同意書。

主要排除標(biāo)準(zhǔn)如下：合并有左心耳血栓；大動(dòng)脈粥樣硬化；頸動(dòng)脈病變；無法耐受短期抗凝治療（至少3個(gè)月）或需長期接受氯吡格雷治療。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)策略

在本中心，LAAO 主要在導(dǎo)管室中進(jìn)行。食道超聲在術(shù)前及術(shù)中使用，主要用于術(shù)前排除手術(shù)禁忌及選擇合適的封堵器型號(hào)，術(shù)中監(jiān)測(cè)是否有并發(fā)癥?；颊呓邮苋?，手術(shù)植入過程均按照LAAO標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行［9］，術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，患者蘇醒后觀察30 min轉(zhuǎn)入普通病房，復(fù)查心臟超聲，3～4 d后出院。

1.2.2 患者管理及隨訪

所有接受LAAO的患者術(shù)后予以新型口服抗凝藥物（利伐沙班15 mg，1日1次，或達(dá)比加群酯110 mg，1日2次）治療3個(gè)月，再改為阿司匹林（100 mg，1日1 次）單藥抗血小板長期治療的抗栓策略。分別在術(shù)后1、3、6、12 個(gè)月接受隨訪?；颊咧饕ㄟ^門診或電話隨訪，每次隨訪主要統(tǒng)計(jì)死亡事件（心血管源性或非心血管源性）、栓塞事件（卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、系統(tǒng)性栓塞）及出血事件（致命性大出血及小出血）的發(fā)生。

有效性評(píng)價(jià)：①卒中；②系統(tǒng)性栓塞；③心血管原因及不明原因的死亡。安全性評(píng)價(jià)：①手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥；②器械相關(guān)并發(fā)癥；③出血。復(fù)合終點(diǎn)事件：①死亡；②封堵器表面血栓；③卒中；④出血。

1.2.3 食道超聲數(shù)據(jù)收集

殘余分流，按照殘余分流量的大小，主要分為以下4種：①無：無殘余或殘余分流＜1 mm；②輕度：殘余分流＜2 mm；③中度：殘余分流＜3 mm；④重度：殘余分流在3～5 mm之間。

左心房自顯影（spontaneous echo contrast，SEC）結(jié)果主要分為以下5種：0級(jí)（GRADE 0），指無煙霧狀回聲（無自顯影）；1級(jí)為輕度（GRADE 1），指超聲心動(dòng)圖在不提高增益狀態(tài)下無法檢測(cè)到，高增益狀態(tài)下見到的一過性的稀疏血流回聲信號(hào)分布于左房或少量血流信號(hào)分布于左心耳；2級(jí)為輕-中度（GRADE 2），指較1 級(jí)略強(qiáng)回聲信號(hào)，分布位置同1 級(jí)，且不需要提高增益；3 級(jí)為中度（GRADE 3），指在整個(gè)心動(dòng)周期中均可見的旋渦狀稠密血流回聲信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度可有變化，主要分布在左心耳，左心房內(nèi)的信號(hào)較低；4級(jí)為重度（GRADE 4），指在常規(guī)甚至低增益狀態(tài)下即可觀測(cè)到回旋緩慢的稠密血流回聲信號(hào)，呈血流瘀滯狀態(tài)，均勻分布于左心耳及左心房。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較使用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和構(gòu)成比（率）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。頻數(shù)不足的計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料及危險(xiǎn)因素比較

本研究共納入51例施行LAAO的患者，男34例、女17 例，年齡（64.4±10.0）歲，其中15 例患者合并CAD。不同患者術(shù)前抗凝方案差異較大，包括維生素K 拮抗劑、阿司匹林、氯吡格雷、利伐沙班或達(dá)比加群酯。與單純NVAF 患者相比，NVAF 合并CAD患者平均年齡更大，且合并慢性?。ㄈ缣悄虿　⒊溲孕牧λソ?、慢性阻塞性肺病等）的比例更高（P＜0.05，表1）。

表1 兩組LAAO患者的基線特征及危險(xiǎn)因素Table 1 Baseline characteristics and risk factors of patients with LAAO in two groups

2.2 手術(shù)結(jié)果比較

LAAO手術(shù)總體成功率為98%（50/51）。無封堵器相關(guān)卒中、出血及心包填塞事件發(fā)生。1 例患者麻醉后未蘇醒，7 d后死于手術(shù)相關(guān)的血栓。心包積液發(fā)生率為15.7%（8/51）。左心耳形態(tài)最常見的為仙人掌型，最多見的分葉數(shù)為2～3個(gè)。

作為首選封堵器系統(tǒng)，共47 例患者植入了watchman封堵器。最常使用的封堵器型號(hào)為27 mm及30 mm，封堵器平均直徑為23.3 mm，壓縮比為20.4%。62.7%的患者有少量殘余分流，沒有患者存在大量殘余分流。LAmbre 封堵器系統(tǒng)作為watchman 封堵器系統(tǒng)的替代產(chǎn)品，主要用于扁平狀左心耳、watchman封堵器植入困難的患者，共4例接受了LAmbre封堵器系統(tǒng)。

另外，51 例中的4 例同時(shí)接受了房顫冷凍球囊消融術(shù)，4 例接受房間隔缺損封堵術(shù)。所有患者在術(shù)后接受3個(gè)月抗凝治療，其中22例服用利伐沙班（15 mg，1 日1 次），28 例服用達(dá)比加群酯（110 mg，1 日2 次），3 個(gè)月后均改為阿司匹林（100 mg，1 日1 次）單抗血小板治療。

兩組患者的左心耳形態(tài)、分葉以及大小無明顯差異，其中合并CAD組左室射血分?jǐn)?shù)值較低。兩組患者所選用的封堵器型號(hào)、術(shù)后即刻殘余分流以及術(shù)后抗凝策略差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組食道超聲基線特征和手術(shù)/住院不良事件發(fā)生率的比較Table 2 Comparison of baseline TEE characteristics and surgery/in-hospital adverse events in two groups

2.3 隨訪分析

經(jīng)過12 個(gè)月的隨訪，未合并CAD 組和合并CAD組均無栓塞及大出血事件發(fā)生。有2例產(chǎn)生了封堵器表面血栓（device related thrombus，DRT），隨后更改了抗凝方案。2例患者發(fā)生短暫性缺血性卒中。3 例死亡，死因分別為封堵器相關(guān)的血栓、肺炎以及前列腺癌。在整個(gè)隨訪期間，兩組卒中、出血、封堵器表面血栓以及心源性死亡的發(fā)生率無明顯差異。盡管如此，合并CAD組全因病死率更高（表3）。

表3 兩組食管超聲檢查特征和不良事件發(fā)生情況12個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)比較Table 3 Comparison of TEE characteristics and adverse events between two groups during 12 months follow-up

與長期接受新型口服抗凝藥來預(yù)防栓塞的NVAF 合并CAD 的患者相比，接受LAAO 的患者腦卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)未增加，出血發(fā)生率降低（表4）。

表4 12個(gè)月隨訪期間口服抗凝藥組和LAAO組基線特征與不良事件的比較Table 4 Comparison of baseline characteristics and adverse events during 12 months follow-up between LAAO group and anticoagulant group

與未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者相比，發(fā)生終點(diǎn)事件患者的栓塞評(píng)分、出血評(píng)分及左室射血分?jǐn)?shù)值無明顯差異，但其左心耳波峰速度顯著降低，表明其左心耳功能不良，并且其左心房SEC發(fā)生率更高。左心房SEC 陽性患者的左心耳波峰速度較陰性患者顯著降低，提示其左心耳功能減退。值得一提的是，中到重度的左心房SEC與復(fù)合終點(diǎn)事件密切相關(guān)（圖1、2）。

圖1 超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果Figure 1 Results of echocardiography

3 討論

本研究主要對(duì)NVAF合并CAD患者進(jìn)行LAAO的安全性及有效性進(jìn)行評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，無論是否合并CAD，LAAO 降低了NVAF 患者的栓塞風(fēng)險(xiǎn)，合并CAD 的患者在降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面獲益更多。通過12個(gè)月隨訪，術(shù)后口服新型抗凝藥3個(gè)月改為阿司匹林單抗的方案并未增加卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)，但降低了大出血的發(fā)生率。SEC與LAAO后復(fù)合終點(diǎn)密切相關(guān)，提示其可作為NVAF 合并CAD 患者LAAO預(yù)后的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。

左心耳是一個(gè)輕度扁平伴有鋸齒狀物的管狀結(jié)構(gòu)，覆蓋于左心室上，內(nèi)含大量梳狀?。?0］。不同左心耳形態(tài)及結(jié)構(gòu)差異較大，有研究已證實(shí)房顫患者90%以上的血栓來自于左心耳［10］。早期研究報(bào)道，外科手術(shù)切除房顫患者的左心耳可以降低栓塞及全因死亡率［11］，這為經(jīng)皮介入LAAO 提供了理論支持。目前已有多種左心耳封堵裝置應(yīng)用于臨床，我國上市使用的主要是watchman 封堵器、LAmbre封堵器及ACP封堵器。對(duì)于不同患者，封堵策略不盡相同，因此可根據(jù)患者情況選擇適當(dāng)封堵器，大大提高了手術(shù)成功率。本組患者手術(shù)總體成功率為98%，病死率接近于0，這也與之前的報(bào)道類似。

CAD 是房顫最常見的合并癥，按照指南，推薦CAD患者根據(jù)需要采用雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓方案，因此NVAF合并CAD的患者發(fā)生栓塞及出血的風(fēng)險(xiǎn)要更高［12-13］。目前缺乏大型臨床研究支持，對(duì)于封堵術(shù)后是否有器械相關(guān)血栓、該選用何種抗凝方案，各大中心尚無統(tǒng)一意見。研究表明，對(duì)于NVAF患者，watchman 封堵器植入術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）或阿司匹林聯(lián)合新型口服抗凝藥3個(gè)月，1年后其缺血性卒中發(fā)生率為1.4%，大出血發(fā)生率為2.5%［7］。另外一項(xiàng)單中心、前瞻性臨床研究顯示：術(shù)后接受DAPT 治療組DRT發(fā)生率最低（0.5%），而接受新型口服抗凝藥組DRT的發(fā)生率最高（2.0%），并且有21例術(shù)后未接受抗血小板治療的患者未發(fā)生DRT，經(jīng)過1 年隨訪，超過80%的患者改為阿司匹林單抗，其發(fā)生器械相關(guān)血栓的風(fēng)險(xiǎn)無明顯升高［14］。而對(duì)于其他封堵器系統(tǒng)，DAPT治療一般持續(xù)1～6個(gè)月。本中心主要選擇阿司匹林+新型口服抗凝藥3個(gè)月作為術(shù)后抗凝策略，經(jīng)比較，兩組患者的術(shù)后卒中、出血、DRT以及心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)均無明顯差異。提示NVAF合并CAD患者在左心耳術(shù)后不需延長抗凝時(shí)間。

圖2 未發(fā)生終點(diǎn)事件組和發(fā)生終點(diǎn)事件組的SEC分級(jí)Figure 2 SEC grade distribution in patients with or without composite end-point events

值得一提的是，本研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生終點(diǎn)事件的患者中，存在中到重度左心房SEC 的比例要顯著高于未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者，提示左心房SEC 與復(fù)合終點(diǎn)之間存在緊密聯(lián)系。此前已有研究報(bào)道，左心房SEC 與卒中發(fā)生密切相關(guān)［15］。因此認(rèn)為左心房SEC可以作為NVAF合并CAD患者術(shù)后1個(gè)重要的預(yù)測(cè)因子。1 項(xiàng)來自日本的研究發(fā)現(xiàn)，與口服達(dá)比加群酯相比，口服華法林患者的自顯影程度更重，提示了達(dá)比加群酯在減少左心房SEC 方面可能更具優(yōu)勢(shì)［16］。所以對(duì)于術(shù)后接受阿司匹林聯(lián)合新型抗凝藥的患者，若存在左心房SEC，需要加強(qiáng)或改變抗凝策略，直至封堵器完全內(nèi)皮化。

LAAO對(duì)NVAF合并CAD患者的安全性及有效性值得肯定，對(duì)于適應(yīng)證明確的患者，應(yīng)及早實(shí)施LAAO，預(yù)防卒中。并且左心房SEC可作為LAAO預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，對(duì)于實(shí)施LAAO 的患者具有重要的參考意義。本研究屬于回顧性研究，樣本量較少且隨訪時(shí)間較短，還需更多樣本量及更長的隨訪時(shí)間來證實(shí)LAAO對(duì)NVAF合并CAD患者的臨床獲益。