嚴(yán)海榮，嚴(yán) 蘇，李 銳，史冬濤*

1蘇州市獨(dú)墅湖醫(yī)院（蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院）消化內(nèi)科，江蘇 蘇州 215123；2蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006

早期胃癌（early gastric cancer，EGC）是指癌組織僅局限于胃黏膜層或黏膜下層，不論病灶大小及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著篩查理念及內(nèi)鏡技術(shù)的普及，我國(guó)EGC的檢出率不斷提高。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是EGC 微創(chuàng)治療的主要治療手段之一，但其技術(shù)難度大、操作時(shí)間長(zhǎng)，并可能出現(xiàn)消化道出血、穿孔等并發(fā)癥。目前，對(duì)EGC ESD術(shù)后遲發(fā)性出血危險(xiǎn)因素的研究較多，但通過(guò)相關(guān)危險(xiǎn)因素來(lái)評(píng)估術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血（delayed postpolypectomy bleeding，DPPB）風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，本研究旨在通過(guò)回顧性分析在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院行EGC ESD術(shù)治療患者的相關(guān)臨床資料，探討構(gòu)建EGC ESD術(shù)后發(fā)生DPPB風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，為臨床防治DPPB及及時(shí)采取干預(yù)措施提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2016 年2 月—2020 年11 月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院行ESD術(shù)治療的296例EGC患者的資料，其中男217 例，女79 例，年齡（64.13±10.19）歲（32～87歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)證實(shí)為EGC；②術(shù)前經(jīng)腹部CT和超聲內(nèi)鏡排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往因胃癌行手術(shù)治療的患者；②凝血功能障礙的患者；③合并有血液系統(tǒng)疾病的患者；④其他原因引起消化道出血的患者。術(shù)前常規(guī)服用抗血小板和/或抗凝藥患者，術(shù)前停藥1周以上。

1.2 方法

1.2.1 ESD治療方法

ESD 治療由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科3 位經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行，采用標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)鏡治療方案。首先內(nèi)鏡下使用Dual 刀（KD-650L，Olympus公司，日本）在腫瘤邊緣外0.5 cm 處進(jìn)行標(biāo)記；接著注射生理鹽水、靛胭脂、濃度為0.005‰腎上腺素的混合液，將病灶抬起，與肌層分離，在標(biāo)記點(diǎn)周圍行黏膜環(huán)周切開，用Dual 刀剝離至黏膜下層，逐漸完整剝離病灶；隨后將切除的標(biāo)本取出，展平，用昆蟲針將標(biāo)本固定在平板上；最后予熱活檢鉗處理創(chuàng)面所有可見的活動(dòng)性出血的血管。

1.2.2 術(shù)后處理

術(shù)后予以密切監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、呼吸、心率、體溫等生命體征，術(shù)后第1 天禁食，術(shù)后第2 天進(jìn)流質(zhì)，隨后逐步恢復(fù)至正常飲食；術(shù)后3 d內(nèi)常規(guī)靜脈予質(zhì)子泵抑制劑抑酸治療。

1.2.3 EGC ESD術(shù)后DPPB的診斷標(biāo)準(zhǔn)

是指EGC ESD 術(shù)后出現(xiàn)下列情況中至少兩種：①出現(xiàn)嘔血、黑便、頭暈等不適癥狀；②血紅蛋白下降＞20 g/L；③血壓下降＞20 mmHg 或心率增加20 次/min；④胃鏡檢查提示ESD 術(shù)后潰瘍出血（Forrest Ⅰ型、Ⅱa、Ⅱb 型）［1］。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生DPPB，將患者分為DPPB組和非DPPB組，收集兩組患者的如下資料：性別、年齡、合并癥（有無(wú)心腦血管?。?、有無(wú)抗凝藥和/或抗血小板藥物的使用、早期胃癌的部位、大小、形態(tài)、深度、病灶黏膜下層有無(wú)纖維化（黏膜下注射靛胭脂后的抬舉程度）、病理特征、切除標(biāo)本的大小。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析處理采用SPSS 21.0版統(tǒng)計(jì)分析軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，定性資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，我們根據(jù)研究目的、變量個(gè)數(shù)、樣本量的情況，對(duì)于單因素分析結(jié)果中P＜0.05的變量，納入多因素分析進(jìn)行進(jìn)一步研究，多因素分析采用二元Logistic回歸分析。

應(yīng)用單因素及多因素分析篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將獨(dú)立危險(xiǎn)因素的多因素回歸系數(shù)β的絕對(duì)值大小進(jìn)行線性轉(zhuǎn)換賦予分值，根據(jù)評(píng)分分值和DPPB發(fā)生率繪制預(yù)測(cè)模型的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線），計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），根據(jù)最大約登指數(shù)確定截?cái)嘀?，小于截?cái)嘀档臑榈臀＝M，高于截?cái)嘀档臑楦呶＝M，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)兩組的DPPB 發(fā)生率進(jìn)行比較。模型的校準(zhǔn)度采用Hosmer-Lemeshow進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有檢驗(yàn)采用雙側(cè)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGC ESD術(shù)后遲發(fā)性出血相關(guān)單因素分析結(jié)果

DPPB 組和非DPPB 組患者在性別、年齡、合并癥、病灶部位、病灶內(nèi)鏡下形態(tài)、病灶浸潤(rùn)深度方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在病灶直徑、病灶黏膜下層有無(wú)纖維化、切除標(biāo)本直徑、病灶病理類型、有無(wú)使用抗凝藥和/或抗血小板藥方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 296例EGC患者ESD后發(fā)生DPPB的單因素分析Table 1 Univariate analysis of DPPB after ESD in 296 cases of EGC ［n（%）］

2.2 EGC ESD 術(shù)后發(fā)生DPPB 的多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果

將病灶直徑、病灶有無(wú)纖維化、切除標(biāo)本直徑、病灶病理類型、有無(wú)使用抗凝藥和/或抗血小板藥納入多因素分析，結(jié)果提示病灶黏膜下層有纖維化（P＜0.001，OR=12.163，95%CI：2.735～54.102）、切除標(biāo)本直徑＞4 cm（P＜0.001，OR=19.091，95%CI：3.726～97.819）、使用抗凝藥和/或抗血小板藥（P=0.048，OR=5.334，95%CI：1.013～28.088）是EGC ESD術(shù)后發(fā)生DPPB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 EGC ESD術(shù)后發(fā)生DPPB的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Results of multifactorial logistic regression analysis related to DPPB after ESD for EGC

2.3 評(píng)分系統(tǒng)

將3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)通過(guò)線性轉(zhuǎn)換進(jìn)行賦分，使用抗凝藥和/或抗血小板藥為1 分，病灶黏膜下層有纖維化為2 分，切除標(biāo)本直徑＞4 cm為2分。根據(jù)評(píng)分分值和DPPB發(fā)生率繪制ROC曲線（圖1），其AUC 值為0.85（95%CI：0.753～0.947，P＜0.001），根據(jù)最大約登指數(shù)確定截?cái)嘀禐?.5分，故以評(píng)分0～1 分定義為低危組，評(píng)分2～5 分定義為高危組；采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，得出該預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，擁有很好的校準(zhǔn)度（χ2=0.518，P=0.472）。根據(jù)評(píng)分模型，對(duì)296 例EGC 患者進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分為低危組者ESD 后DPPB 發(fā)生率為1.03%（2/194），評(píng)分為高危組者ESD 后DPPB 發(fā)生率為16.67（17/102），經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.208，P＜0.001，表3）。

表3 296例EGC患者評(píng)分分組后ESD術(shù)后DPPB的分析Table 3 Analysis of DPPB after ESD in 296 patients with EGC divided according to scores（n）

圖1 評(píng)分系統(tǒng)的受試者工作特征曲線Figure 1 Receiver operating characteristic curve of the scoring system

3 討論

ESD 作為內(nèi)鏡下治療消化道病變的微創(chuàng)手術(shù)，患者創(chuàng)傷小，痛苦小，恢復(fù)快，隨著技術(shù)不斷發(fā)展成熟，臨床普及度不斷提高。日本胃癌協(xié)會(huì)（JGCA）在第四版的胃癌治療指南中，將ESD作為符合適應(yīng)證的EGC的一線治療方案［2］。然而，ESD操作難度大，對(duì)內(nèi)鏡操作者技術(shù)要求比較高，術(shù)后容易出現(xiàn)出血、穿孔、狹窄、菌血癥等術(shù)后并發(fā)癥［3］。其中DPPB是胃部ESD術(shù)后常見不良事件，不同研究報(bào)道的發(fā)生率差異較大，為1.8%～15.6%［4-8］，本研究的DPPB率為6.42%，在以往報(bào)道的范圍內(nèi)。DPPB 是胃部ESD 術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，內(nèi)鏡下止血失敗則需要外科手術(shù)治療，延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)間，增加了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，耗費(fèi)了醫(yī)療資源，因此，本研究對(duì)于預(yù)防EGC ESD后DPPB的發(fā)生有臨床實(shí)際意義。

Guo 等［9］、Libanio 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，病灶直徑大于2 cm 是EGC ESD 術(shù)后發(fā)生DPPB 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，DPPB組和非DPPB組在病灶直徑方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但病灶直徑非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究報(bào)道有差異，可能原因是受樣本量限制，存在選擇偏移，相信后續(xù)延長(zhǎng)研究時(shí)間及增加樣本量等不斷完善該研究，可能得到更有意義的結(jié)果。

本研究發(fā)現(xiàn)，DPPB組和非DPPB組在病灶病理類型方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lim 等［10］研究表明，病理類型是EGC ESD 術(shù)后發(fā)生DPPB 的危險(xiǎn)因素，與本研究一致。腫瘤微血管與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，腫瘤間質(zhì)微血管密度與胃癌的分化程度呈負(fù)相關(guān)［11］。病理類型是癌的病灶較高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的病灶，血管及腺體結(jié)構(gòu)異型性更明顯，腫瘤間質(zhì)微血管密度增高，因此ESD術(shù)后更易發(fā)生DPPB。

Toya等［12］、GUO等［9］、Yano等［8］、Nam等［13］、Terasaki 等［14］、Hamada 等［15］研究發(fā)現(xiàn)抗血栓治療、切除標(biāo)本直徑大于4 cm 是EGC ESD 后發(fā)生DPPB 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，標(biāo)本直徑＞4 cm、長(zhǎng)期使用抗凝藥和/或抗血小板藥的患者更容易出血，進(jìn)一步證實(shí)了既往研究。切除標(biāo)本直徑越大，所形成的創(chuàng)面面積及人工潰瘍面積越大，黏膜下層所暴露的血管也就越豐富，發(fā)生血管損傷引起DPPB 的可能性也就越大。窄帶顯像放大內(nèi)鏡（ME-NBI）聯(lián)合靛胭脂化學(xué)染色能夠有效確定EGC 患者腫瘤與周圍正常黏膜的分界線，在保證完整切除病灶的同時(shí)，減小創(chuàng)面，從而降低術(shù)后出血。長(zhǎng)期服用抗血栓藥物的患者更容易發(fā)生ESD 后DPPB，其原因可能是該類藥物能直接損傷胃黏膜、抑制血小板功能、抑制前列腺素合成、延遲創(chuàng)面愈合等。Tomida 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于長(zhǎng)期服用抗血栓藥物的患者，圍手術(shù)期改用口服抗凝劑達(dá)比加群酯能降低胃ESD 術(shù)后DPPB風(fēng)險(xiǎn)。

在本研究中，病灶黏膜下層纖維化是EGC ESD術(shù)后DPPB 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。主要考慮如下原因：予病灶黏膜下注射后，病灶抬舉困難，剝離時(shí)病灶層次不清，手術(shù)操作時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)中容易出血及反復(fù)止血，術(shù)后創(chuàng)面模糊、清理困難，容易遺漏裸露血管等。Miyahara等［17］研究也發(fā)現(xiàn)胃部病灶瘢痕化與ESD 術(shù)后DPPB 顯著相關(guān)。Han 等［18］研究認(rèn)為不合適的病灶活檢是造成黏膜下纖維化的原因之一，因此對(duì)病灶術(shù)前評(píng)估取活檢時(shí)，最好能做到靶向活檢，減少病灶纖維化。

本研究對(duì)使用抗凝藥和/或抗血小板藥、病灶黏膜下層纖維化、切除標(biāo)本直徑＞4 cm 這3 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦分，建立了預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，量化危險(xiǎn)因素，通過(guò)對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行ROC 曲線檢驗(yàn)，所得AUC值為0.85，說(shuō)明該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)EGC ESD 術(shù)后發(fā)生DPPB具有很好的預(yù)測(cè)效能。

Kagawa 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，與質(zhì)子泵抑制劑相比，鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑（P-CAB）伏諾拉生顯著減少了ESD術(shù)后出血。Tsuji等［20］報(bào)道了一種使用聚乙醇酸薄片和纖維蛋白膠的屏蔽方法預(yù)防高?；颊逧SD術(shù)后出血的有效性和安全性，而Kawata等［21］也發(fā)現(xiàn)聚乙醇酸片聯(lián)合纖維蛋白膠能夠降低持續(xù)抗血栓治療患者ESD術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)。Azumi等［22］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)放大內(nèi)鏡搜尋裸露的血管，予以電凝止血及鈦夾夾閉（SCC 法），能夠有效預(yù)防胃ESD 術(shù)后DPPB 的發(fā)生。既往研究顯示，不同內(nèi)鏡治療非靜脈曲張性消化道出血患者中，總的即時(shí)止血率98.5%，再出血率9.9%［23］。因此，對(duì)于評(píng)分高危的ESD術(shù)后患者，可以采取術(shù)中預(yù)處理血管、保護(hù)創(chuàng)面、抑制物理刺激、術(shù)后增強(qiáng)抑酸治療、適當(dāng)延長(zhǎng)住院時(shí)間等措施，以降低ESD術(shù)后DPPB的發(fā)生。

本研究同時(shí)也存在一些不足之處。該研究是一項(xiàng)單中心、回顧性研究，存在一些選擇偏移，且受樣本量有限，不能進(jìn)一步在其他隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。后期將考慮在前瞻性隊(duì)列中驗(yàn)證該評(píng)分系統(tǒng)，以進(jìn)一步證實(shí)該研究結(jié)果。

綜上所述，本研究證實(shí)了使用抗凝藥和/或抗血小板藥、病灶黏膜下層纖維化、切除標(biāo)本直徑＞4 cm是EGC ESD 術(shù)后發(fā)生DPPB 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，用這3 個(gè)因素建立的簡(jiǎn)單易行的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)EGC ESD術(shù)后發(fā)生DPPB具有很好的預(yù)測(cè)效能，從而通過(guò)采取有效的預(yù)防措施降低術(shù)后DPPB的發(fā)生。