劉力豪，宗文凱，崔盤根，陳 敏

RNA病毒，根據巴爾的摩病毒分類系統(tǒng)可分為正義單鏈RNA病毒、反義單鏈RNA病毒、雙鏈RNA病毒及單鏈逆轉錄病毒。RNA病毒所致的傳染病在引起機體不同器官系統(tǒng)損害的同時，也可引起皮膚黏膜損害，且皮損種類多，表現復雜。部分RNA病毒所致傳染病早期可能僅有皮膚黏膜表現，易發(fā)生誤診、漏診以致延誤有效的治療，最終導致疾病的播散。本文就以RNA病毒感染所致傳染病伴隨的皮膚黏膜表現或其典型皮膚表現及其可能的相關機制進行綜述。

1 正義單鏈RNA病毒

1.1 冠狀病毒（coronavirus）

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus，SARSCoV）和SARS-CoV-2可產生嚴重的下呼吸道感染，且可引起大規(guī)模爆發(fā)[1]。嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）是由SARS-CoV引起的一種以發(fā)熱及呼吸道癥狀為主的急性傳染病。有報道2例SARS患者在發(fā)病后5 d出現玫瑰紅色丘疹，直徑2～3 mm，外有紅暈，壓之不褪色，分布于雙上肢及面頸部，無疼痛及瘙癢等不適。隨后褪至暗紫色，并逐漸縮小，紅暈擴大。持續(xù)到第3周仍未完全消退。結合患者病史，考慮與SARS感染相關[2]。2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由SARS-CoV-2感染所致的以發(fā)熱、干咳等癥狀為主，嚴重時可出現多器官衰竭甚至死亡的疾病。COVID-19相關的皮膚黏膜表現包括斑丘疹、蕁麻疹樣、水痘樣水皰、網狀青斑及紫癜樣皮損。皮損一般見于病情活動期，可在數日內消退，多伴有瘙癢癥狀[3]。另有報道COVID-19患者出現手足末端水腫性紅斑、水皰、血皰、黑痂，伴有疼痛不適，被稱為凍瘡樣皮損（chilblain-like lesions，CLL）。一般是在病程晚期出現，平均持續(xù)12.7 d，皮損可自行好轉，多見于兒童及青少年[4]。皮損相關機制目前尚未明確，有學者提出可能與異常補體激活及在微血管中沉積導致血管損傷相關[5]。有COVID-19患兒在病程第2～4周出現川崎病樣表現，也被稱為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征，此類表現考慮可能與延遲免疫激活導致細胞因子風暴相關[6]。目前就皮膚黏膜損害與COVID-19病情嚴重程度的相關性尚未有定論[3]。

1.2 寨卡病毒

寨卡病毒（zika virus，ZIKV）感染者會出現低熱、皮損、關節(jié)疼痛和結膜炎等癥狀。ZIKV感染相關皮損通常為紅色斑疹、丘疹、斑丘疹，呈圓形至橢圓形或網狀分布，壓之褪色，伴有劇烈瘙癢。常先出現軀干部，后擴散至面部、四肢，隨后可泛發(fā)全身。皮損多在首發(fā)癥狀出現后1～2 d內出現，隨后2～3 d后逐漸緩解，平均持續(xù)6 d。皮損消退伴細小脫屑，消退后無瘢痕形成或色素改變。瘙癢癥狀一般在皮損消退后3～5 d緩解[7,8]。不典型皮損包括風團、口腔黏膜潰瘍、因ZIKV免疫介導的血小板減少引起皮膚黏膜出血表現。相關皮損可能與ZIKV在真皮巨噬細胞及皮膚成纖維細胞內復制而觸發(fā)初始免疫反應，或ZIKV在角質形成細胞內復制躲避宿主免疫應答相關[8]。有ZIKV感染患者在痊愈后可出現點滴型銀屑病或泛發(fā)性膿皰型銀屑病，這些患者無銀屑病既往史或家族史，考慮可能與角質形成細胞源性炎癥遞質的刺激作用及在皮膚中的多功能T淋巴細胞介導的免疫反應相關[9]。

1.3 登革病毒

登革熱是由登革病毒（dengue virus）引起的急性傳染病，臨床表現多為高熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉疼痛。于發(fā)熱后 3～7 d在顏面、四肢出現充血性皮損或點狀出血疹，典型皮損為四肢的針尖樣出血點，或融合成片的紅斑疹，疹間可見散在片狀正常皮膚，稱為“皮島”，亦可出現不同程度的皮膚或黏膜出血現象。有推測是特異 CD8+T 淋巴細胞高度活化增殖，同時皮膚淋巴細胞相關抗原通過病毒特異性CD4+及CD5+T淋巴細胞相關性循環(huán)轉移到皮膚上進行表達[10]。也有推測皮損出現的機制為病毒復制增殖引起的兩次病毒血癥，導致的炎性遞質釋放，使皮膚血管通透性增加、組織水腫、毛細血管破裂而引起相關皮損[11]。

1.4 丙型肝炎病毒

慢性丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV）所致，可伴隨皮膚損害，包括混合性冷球蛋白血癥（mixed cryoglobulinemia，MC）、遲發(fā)性皮膚卟啉病（porphyria cutanea tarda，PCT）等。MC表現為下肢皮膚痛性可觸及性紫癜、瘀斑及潰瘍，考慮可能HCV-IgG抗體與HCV-脂蛋白復合物刺激形成免疫復合物所致。PCT表現包括皮膚脆性增加、光敏性皮損、色素沉著，曝光部位可有水皰或大皰形成，可能病因包括HCV感染影響肝臟功能受損、肝細胞損傷導致尿卟啉原脫羧酶活性降低、肝臟自身免疫反應增強等[12]。也有報道，HCV感染也與扁平苔蘚、多形紅斑、過敏性紫癜、白塞病、結節(jié)性癢疹、皮膚瘙癢癥、蕁麻疹及壞疽性膿皮病等疾病有關，但目前相關發(fā)病機制尚不清楚[13]。

1.5 腸道病毒

腸道病毒（enterovirus）可引起手足口?。╤and，foot and mouth disease，HFMD），主 要 表 現 為 發(fā)熱、乏力及皮損等癥狀，其中以柯薩奇病毒A-16（coxsackievirus-A16，CV-A16）與腸道病毒71型最常見。HFMD平均潛伏期3～5 d，一般1周內痊愈。典型皮損為掌跖、口腔黏膜、臀部等部位出現紅色至暗紅色斑丘疹、皰疹，皰內少量渾濁液體，米粒至豆粒大小，周圍有紅暈，不痛不癢，皮損消退后無結痂或色素改變。腸道病毒感染人體后，與咽部、腸道上皮細胞表面病毒受體相結合，隨后病毒復制并釋放入血，播散到皮膚及黏膜而引起皮損[14]。而CV-A6、CV-A10血清型所引起的HFMD皮損不典型，皮損廣泛且嚴重，可累及軀干、口周及四肢，可為紫癜、瘀斑，甚至是大皰或指甲脫落，伴有明顯瘙癢，消退期可出現脫屑、色素沉著等。然而目前針對脫甲的機制尚不明確，可能與大量病毒復制導致甲基質的破壞有關[15]。腸道病毒導致HFMD時可合并多形紅斑，考慮可能是腸道病毒感染后機體出現免疫復合物介導的血管炎性反應，導致血管壁的通透性增高，引起相應癥狀[16]。

2 反義單鏈RNA病毒

2.1 甲型流感病毒

甲型流感病毒（influenza A）可導致甲型流行性感冒（甲流），主要表現為發(fā)熱、頭痛、肌痛及全身不適。但皮損并非甲流的常見臨床表現，僅見于2%的甲流患者，且通常為兒童。相關皮損常表現為粉紅至暗紅色斑疹、斑丘疹及紫癜，可局限于軀干部位或泛發(fā)全身，可伴或不伴癢感，痊愈后皮損可完全消退[17]。有報道甲流與過敏性紫癜及川崎病相關，其中血管炎癥表現考慮與淋巴細胞亞群異?；虿《靖腥緦е录毎蜃邮Ш庀嚓P，特別是Th1及Th17細胞及其細胞因子[18,19]。也有報道甲流與伴發(fā)嗜酸粒細胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹綜合征（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、Gianotti-Crosti綜合征（Gianotti-Crosti syndrome，GCS）等相關，但相關機制尚不清楚[20,21]。

2.2 埃博拉病毒

埃博拉病毒（ebola virus）可導致埃博拉出血熱，患者常在發(fā)熱后第4～6 d出現特征性麻疹樣皮損、斑丘疹，呈暗紅色，主要分布在雙側上肢的近端屈側以及雙側大腿處或頭部，隨后全身泛發(fā)，局部融合成片。皮損在數天至 2 周內消退并脫屑，且以掌跖部位為主，部分患者的皮損可長期遺留色素沉著。其他皮膚表現包括紫癜、瘀斑和眼睛、口咽部的黏膜病變[22]。重癥患者可見皮膚瘀斑、皮下血腫及結膜出血等出血表現。皮損相關機制可能是病毒在局部淋巴結及全身淋巴系統(tǒng)增殖、刺激機體產生及釋放大量細胞因子及趨化因子，從而導致血管內皮通透性增加，最后引起彌散性血管內凝血[10]。但皮損改變可能是非特征性皮膚變化，不可作為疾病診斷標準及臨床判斷病情及治療效果的依據[23]。

2.3 麻疹病毒

麻疹病毒（measles virus）可引起麻疹，主要表現為發(fā)熱、呼吸道癥狀、眼結合膜炎及典型皮膚黏膜損害，可伴發(fā)肺炎、亞急性硬化性全腦炎等并發(fā)癥[24]。麻疹黏膜斑（Koplik斑）是麻疹早期特征性表現，多在發(fā)疹前1～2 d出現，位于第二磨牙對面的頰黏膜上，直徑為0.5～1 mm的灰白色小點，周圍有紅暈，可增多后融合成片，在發(fā)疹后第2天消退。發(fā)熱2～4 d開始出現典型皮損，先出現于耳后、發(fā)際、面部，隨后蔓延至軀干和四肢。為玫瑰色斑丘疹，壓之褪色，可相互融合，疹間皮膚正常。出疹后3～5 d內皮損按出疹順序逐漸消退，消退后留有褐色色素沉著及細小糠樣脫屑。皮膚黏膜損害與毛細血管內病毒抗原堆積及細胞介導的抗病毒免疫反應相關，因此細胞免疫受損的患者可能不會出現或延遲出現特征性皮損[25]。

3 雙鏈RNA病毒

3.1 輪狀病毒

輪狀病毒（rotavirus）可引起輪狀病毒腸炎，常見癥狀為腹瀉、嘔吐及發(fā)熱，也可引起心、肝、腦、腎等腸道外多系統(tǒng)功能損害，嚴重可致死[26]。有報道嬰兒出現輪狀病毒腸炎合并Sweet綜合征，考慮與輪狀病毒感染后誘導機體產生促炎因子，特別是白細胞介素-1、粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子及α干擾素進而介導和調節(jié)免疫有關[27]。輪狀病毒可引起過敏性紫癜，與輪狀病毒作為抗原引起的變態(tài)反應相關[28]。成人輪狀病毒感染后出現泛發(fā)斑丘疹，消退后伴頭皮糠樣脫屑，手足部出現手、襪套樣脫屑；也有報道輪狀病毒與GCS、嬰兒急性出血性水腫等相關，但相關機制尚未明確[26]。

4 單鏈逆轉錄病毒

4.1 人免疫缺陷病毒

人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）急性期感染是指體內存在HIV病毒但抗體尚未陽轉的階段。急性期患者一般在感染后1～4周內出現癥狀，持續(xù)2～3周。常見癥狀包括發(fā)熱、乏力、肌肉和關節(jié)疼痛、中樞神經系統(tǒng)異常及皮膚黏膜損害等[29]。急性期患者多在發(fā)熱后2～3 d出現皮損，為數量不等的直徑5～10 mm橢圓形或圓形粉紅色至暗紅色斑疹、斑丘疹，邊界清晰，無瘙癢。主要分布在上胸部，尤其是領圈部位，也可見于頭面部，四肢少見。一般持續(xù)5～8 d后逐漸好轉。部分患者可在口腔黏膜、外陰等部位出現紅斑、潰瘍[30]。有研究推測急性期皮損與CD8+T淋巴細胞在局部皮損浸潤或急性期患者的淋巴組織中的CD1a+樹突狀細胞產生增加并分泌炎性因子相關。此外，HIV病毒感染相關皮膚病還包括炎癥性皮膚病、繼發(fā)性感染性皮膚病及腫瘤等（表1）[31]。

表1 HIV感染相關皮膚病

5 小結

綜上所述，RNA病毒所致傳染病相關皮膚黏膜損害表現多樣，可伴有發(fā)熱、瘙癢癥狀，需要與不同病原體所致的感染性疾病及非感染性疾病進行鑒別[4,11,17]（表2）。如今大部分皮損形成機制未明確，多數發(fā)疹樣皮膚表現與機體對病毒的高度敏感性相關[17]，尚有待進一步研究。部分RNA病毒感染后首發(fā)的臨床表現可僅有皮膚黏膜損害，對早期識別、診斷有較大的臨床意義，可阻止疾病進展和限制疾病進一步傳播。因此在臨床工作中，需要皮膚科醫(yī)生提高警惕性，拓展診療思路，需要詳細詢問現病史及體格檢查，特別是流行病學史、藥物使用史及皮損的表現及變化等，進一步提高對疾病的診斷和鑒別能力，避免誤診、誤治。

表2 根據皮損表現的鑒別診斷