曾曉輝 盧帥 汪朝暉

環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)是一種天然合成的非編碼RNA，可在機(jī)體各類組織中表達(dá)，是近年非編碼RNA研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)分子。與其他普通RNA不同的是，circRNA中不含 5’末端帽子結(jié)構(gòu)和3’多聚腺苷酸尾結(jié)構(gòu)，而是一種共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，因此circRNA不易受核酸外切酶分解，在各類組織細(xì)胞中表達(dá)更加穩(wěn)定[1]。近年來，隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)和高通量測(cè)序的普及，使得circRNA的分離和鑒定變得更加簡(jiǎn)便。越來越多的研究表明，circRNA具有重要的生物學(xué)功能，可在各種疾病如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥、心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病中差異表達(dá)并發(fā)揮作用[2]。目前大量研究證實(shí)，circRNA在心肌梗死(mgocardial infarction,MI)、心臟衰老、心肌病、心肌纖維化等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[3]。本文將對(duì)circRNA在心血管領(lǐng)域中的最新研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 CircRNA的概述

1.1 CircRNA的發(fā)現(xiàn)及生物合成 20世紀(jì)70年代，circRNA第一次被科學(xué)家在植物感染的病毒中所發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為是由于錯(cuò)誤的可變剪接而導(dǎo)致了circRNA的產(chǎn)生[4,5]。Capel等[6]于1993年在哺乳動(dòng)物中偶然發(fā)現(xiàn)了circRNA的大量存在。直到2012年，由于整個(gè)RNA測(cè)序(RNA-seq)技術(shù)和生物信息學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，真核生物中circRNA的豐度和普遍性才得到認(rèn)可。circRNA的合成機(jī)制目前尚未完全闡明，通常認(rèn)為其是通過反向剪接而生成的，反向剪接是將下游的5’剪接位點(diǎn)與上游的3’剪接位點(diǎn)通過共價(jià)鍵連接形成外顯子環(huán)狀RNA[7]。同時(shí)，Jeck等[7]提出了兩種通過反向剪接的circRNA生物合成模型，即“套索前體模型”和“內(nèi)含子配對(duì)介導(dǎo)的環(huán)化模型”。此外，Zhang等[8]已經(jīng)證明外顯子環(huán)化取決于側(cè)翼內(nèi)含子互補(bǔ)序列，而且外顯子環(huán)化效率可以通過側(cè)翼內(nèi)含子之間或單個(gè)內(nèi)含子內(nèi)部的RNA配對(duì)之間的競(jìng)爭(zhēng)來調(diào)節(jié)。Liang等[9]研究發(fā)現(xiàn)含有剪接位點(diǎn)以及短反向重復(fù)序列的微型內(nèi)含子足以使中間的外顯子在細(xì)胞中環(huán)化。以上兩項(xiàng)研究均為環(huán)狀RNA的兩種生物合成模型提供了證據(jù)。根據(jù)circRNA的組成可將其分為以下3類：外顯子circRNA(ecircRNA)、內(nèi)含子circRNA(ciRNA)以及外顯子-內(nèi)含子雜合circRNA(EIciRNA)[10]。

1.2 CircRNA的特性 circRNA具有以下幾個(gè)主要的特性：(1)circRNA是廣泛表達(dá)于人類細(xì)胞中的非編碼RNA，其表達(dá)量是mRNA的10倍以上[7]。(2)由于circRNA的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其被核酸酶降解的較少，比線性RNA更穩(wěn)定。(3)絕大多數(shù)circRNA序列在物種之間具有高度保守性[7，11]。(4)絕大多數(shù)circRNA位于細(xì)胞質(zhì)中，只有一小部分位于細(xì)胞核[12]。(5)主要來自于外顯子，其他一小部分來自內(nèi)含子或內(nèi)含子片段。(6)circRNA表達(dá)通常具有細(xì)胞、組織以及發(fā)育階段特異性[13]。

1.3 CircRNA的生物學(xué)功能 起初circRNA被科學(xué)家當(dāng)作是由于機(jī)體錯(cuò)誤的可變剪接而產(chǎn)生的“轉(zhuǎn)錄噪音”，因此未引起研究人員的足夠重視[5]。隨著人們對(duì)非編碼RNA研究領(lǐng)域的不斷深入，circRNA的生物學(xué)功能也逐漸被人們所揭曉。其主要功能包括以下幾個(gè)方面：(1)circRNA充當(dāng)微小RNA(microRNA)海綿發(fā)揮功能；(2)參與RNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)；(3)通過與蛋白質(zhì)相互作用發(fā)揮功能；(4)circRNA具有蛋白翻譯功能。其中，circRNA作為內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)性RNA發(fā)揮miRNA海綿的功能最為人們所熟知。大量研究表明，具有互補(bǔ)序列的環(huán)狀RNA可以海綿樣吸附miRNA，抑制其下游基因的表達(dá)，從而參與各種疾病的發(fā)生發(fā)展[14，15]。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，circRNA也可通過與蛋白質(zhì)直接相互作用從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位、穩(wěn)定性以及蛋白質(zhì)功能[16]。長(zhǎng)期以來，人們一直認(rèn)為circRNA是作為一種非編碼RNA的身份來參與各種生物學(xué)過程，近期研究發(fā)現(xiàn)circRNA也具備翻譯功能，并且所得的肽還在人類疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮生物學(xué)作用[17]。但是目前學(xué)術(shù)界關(guān)于circRNA的蛋白翻譯功能仍然存在一些爭(zhēng)議，一些研究人員認(rèn)為circRNA由于其特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，使得蛋白翻譯時(shí)同一開放閱讀框的起點(diǎn)和終點(diǎn)相互靠近，導(dǎo)致翻譯過程的起始和終止發(fā)生在同一位置，翻譯效率不高[18]。

1.4 研究CircRNA的常用數(shù)據(jù)庫 隨著非編碼RNA研究的興起，科研工作者早已開發(fā)了許多關(guān)于非編碼RNA相關(guān)的公共數(shù)據(jù)庫以供研究人員獲取相關(guān)數(shù)據(jù)和信息。其中，CircBase可用于查找circRNA的基本注釋信息[19]；StarBasev2.0 and CircInteractome可用來預(yù)測(cè)與circRNA相互作用的miRNA以及RNA結(jié)合蛋白[20,21]；TRCirc提供了circRNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)控信息[22]；CircRNADb和CSCD這兩個(gè)在線數(shù)據(jù)庫則可用于預(yù)測(cè)特定circRNA的蛋白編碼能力[23,24]；Circ2Traits則提供了與人類疾病相關(guān)的circRNA的信息[25]。雖然目前有許多關(guān)于circRNA的公共數(shù)據(jù)庫，極大的方便了研究人員之間的數(shù)據(jù)共享，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫仍然無法滿足研究人員的需要，希望后續(xù)有更多的關(guān)于circRNA以及其他非編碼RNA的公共數(shù)據(jù)庫可供人們使用。

圖1 circRNA的主要生物學(xué)功能

2 CircRNA在心血管疾病中的作用

2.1 CircRNA在高血壓中的作用 在發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家，高血壓是最常見、最復(fù)雜的非傳染性疾病之一，目前全世界有近10億成年人患有高血壓。據(jù)預(yù)測(cè)，到2025年全球高血壓患病人數(shù)將增加5.6億[26]。高血壓可主要分為原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)和繼發(fā)性高血壓兩種類型，其中以EH更為常見。Zheng等[27]基于基因芯片及實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，EH患者外周血中hsa-circRNA9102-5表達(dá)上調(diào)，且在體質(zhì)指數(shù)和高密度脂蛋白上存在明顯差異。同時(shí)通過生物信息學(xué)預(yù)測(cè)及qRT-PCR發(fā)現(xiàn)hsa-circRNA9102-5可充當(dāng)hsa-miR-150-5p的分子海綿，參與EH的發(fā)生發(fā)展。另有研究表明，EH患者外周血hsa_circ_0037909的上調(diào)能夠促進(jìn)EH，經(jīng)ROC曲線分析提示Hsa_circ_0037909可能通過影響血清肌酐或低密度脂蛋白從而導(dǎo)致EH的形成[28]。Liu等[29]研究表明EH患者中hsa_circ_0126991的過表達(dá)與EH的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且可以作為EH早期診斷的穩(wěn)定生物標(biāo)志物。以上研究揭示了circRNA在原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制中的重要作用，為高血壓的診治提供了新的研究方向。

2.2 CircRNA在MI中的作用 MI是由于冠狀動(dòng)脈梗死導(dǎo)致心肌細(xì)胞持續(xù)性缺血缺氧引起心肌細(xì)胞壞死進(jìn)而促發(fā)心肌細(xì)胞凋亡的過程。MI患者常常伴有心力衰竭、心律失常以及心肌纖維化等嚴(yán)重并發(fā)癥。Zhao等[30]研究發(fā)現(xiàn)，MI小鼠模型及低氧處理的原代心肌細(xì)胞中環(huán)狀RNA circMACF1表達(dá)下調(diào)，在小鼠體內(nèi)及體外原代心肌細(xì)胞中將circMACF1過表達(dá)后發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的circMACF1可抑制心肌細(xì)胞凋亡進(jìn)而改善心肌功能。緊接著利用熒光素酶報(bào)告基因等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，circMACF1可充當(dāng)miR-500b-5p的分子海綿，通過競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合miR-500b-5p使其表達(dá)下降，進(jìn)而引起其下游靶分子上皮膜蛋白1(EMP1)的表達(dá)增加，EMP1是一種轉(zhuǎn)錄相關(guān)的外周髓磷脂蛋白，它參與許多生理過程，例如細(xì)胞黏附和細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)。由此可知，circMACF1可通過miR-500b-5p/EMP1軸抑制小鼠心肌細(xì)胞的凋亡從而減輕MI。另有研究發(fā)現(xiàn)，circ-Ttc3在缺血性損傷的心肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其在體內(nèi)能作為miR-15b的分子海綿起作用，通過circ-Ttc3-miR-15b-Arl2調(diào)節(jié)軸，對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭和細(xì)胞凋亡起保護(hù)作用[31]。最新研究表明，circRNA還與心肌細(xì)胞的再生有關(guān)；MI小鼠模型中circCDYL表達(dá)下調(diào)，而將circCDYL過表達(dá)后能夠改善小鼠心臟功能，同時(shí)能夠促進(jìn)體外心肌細(xì)胞的增殖[32]。circCDYL的這一作用機(jī)制是通過與miR-4793-5p形成分子海綿繼而抑制miR-4793-5p表達(dá)，導(dǎo)致下游靶基因APP表達(dá)增加，促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖。

2.3 CircRNA在心肌纖維化中的作用 心肌纖維化是由于心肌成纖維細(xì)胞過度激活進(jìn)而引起細(xì)胞外大量纖維蛋白沉積，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)破壞和功能降低，是一種常見的心臟病理改變。心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前關(guān)于心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。Gu等[33]通過轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1刺激心肌成纖維細(xì)胞從而建立心肌纖維化的細(xì)胞模型，利用RNA測(cè)序技術(shù)檢測(cè)纖維化的心肌成纖維細(xì)胞中circRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)總共有283個(gè)circRNA異常表達(dá)，其中79個(gè)circRNA表達(dá)上調(diào)，204個(gè)表達(dá)下調(diào)，并通過實(shí)時(shí)PCR驗(yàn)證了相關(guān)circRNA。接下來作者基于差異表達(dá)的circRNA和生物信息學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)果構(gòu)建了一個(gè)ceRNA網(wǎng)絡(luò)，對(duì)該ceRNA網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模塊分析發(fā)現(xiàn)有3個(gè)模塊的基因與心肌纖維化的信號(hào)通路相關(guān)，包括“TGF-β信號(hào)通路”，“PI3K-Akt信號(hào)通路”，“AMPK信號(hào)通路”和“MAPK信號(hào)通路”，提示circRNA可能在心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中起調(diào)節(jié)作用。Ni等[34]研究發(fā)現(xiàn)在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)后的心肌成纖維細(xì)胞和心臟組織中circHIPK3表達(dá)顯著增加，體外干擾circHIPK3表達(dá)后心肌成纖維細(xì)胞增殖、遷移得到有效抑制，同時(shí)在體內(nèi)將其沉默后，小鼠的心功能和心肌纖維化得到明顯改善。circHIPK3 的這一功能是通過使miR-29b-3p海綿化并上調(diào)a-SMA，COL1A1和COL3A1的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

CircRNA也參與了MI后心臟纖維化的發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，用小干擾RNA干擾急性MI大鼠中circRNA 010567的表達(dá)后，MI大鼠的心功能有所改善，心肌纖維化有所減輕[35]。同時(shí)，Sun等[36]研究發(fā)現(xiàn)circ_LAS1L能夠抑制急性MI患者中心臟成纖維細(xì)胞的活化、增殖和遷移，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，緊接著作者利用RNA免疫沉淀技術(shù)、RNA下拉和熒光素酶報(bào)告基因等證實(shí)circ_LAS1L可與miR-125b結(jié)合并抑制其活性，從而促進(jìn)其下游靶基因分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(Secreted Frizzled-related protein5,SFRP5)的表達(dá)，繼而抑制α-SMA、膠原纖維Ⅰ和膠原纖維Ⅲ的表達(dá)。表明circ_LAS1L可通過circ_LAS1L/miR-125b/SFRP5軸來調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞的生物學(xué)功能，為MI后心肌纖維化的研究提供了重要理論依據(jù)。

2.4 CircRNA在心肌炎中的作用 心肌炎是指各種病因引起的心肌組織局限性或彌漫性炎癥病變，能導(dǎo)致患者心律不齊、心臟功能障礙甚至心源性休克。Zhang等[37]利用circRNA微陣列技術(shù)對(duì)3例暴發(fā)性心肌炎患兒和3例健康志愿者中circRNA的差異表達(dá)情況進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎病例中有3 173個(gè)circRNA與對(duì)照組相比差異表達(dá)(倍數(shù)變化>2，P<0.05)，其中2 282個(gè)上調(diào)，892個(gè)下調(diào)；通過qRT-PCR進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0071542上調(diào)了2.5倍，生物信息學(xué)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0071542可通過結(jié)合hsa-miR-8055 來調(diào)節(jié)MAPK的表達(dá)，MAPK在心肌炎的發(fā)展中具有重要作用，繼而推測(cè)circ_0071542可通過使miR-8055海綿化以控制MAPK表達(dá)，在暴發(fā)性心肌炎中發(fā)揮促炎作用。另有研究顯示，降低H9c2大鼠心肌細(xì)胞系中circANKRD36的表達(dá)后能夠使miR-138的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而抑制了脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)激活的p38MAPK/NF-κB途徑，減輕LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎性損傷[38]。目前筆者發(fā)現(xiàn)關(guān)于circRNA在心肌炎中的研究較少，其相關(guān)作用有待進(jìn)一步研究。

2.5 CircRNA在房顫中的作用 心房顫動(dòng)是一種最常見的持續(xù)性心律失常，然而目前我們對(duì)circRNA在房顫發(fā)病機(jī)理中的作用仍知之甚少。最近，Zhang等[39]研究人員在心臟手術(shù)中采集人的心耳組織，分為房顫組和竇性心律組，通過高通量測(cè)序和生物信息學(xué)分析篩選出了147個(gè)差異表達(dá)的circRNA(102個(gè)上調(diào)和45個(gè)下調(diào))。隨后對(duì)這些circRNA所關(guān)聯(lián)的基因進(jìn)行了GO(Gene Ontology)富集發(fā)現(xiàn)主要與病毒基因組復(fù)制和DNA復(fù)制起始的調(diào)控、蛋白質(zhì)結(jié)合等生物學(xué)過程相關(guān)，KEGG(Kyoto Encyclopediaof Genes and genome)通路分析結(jié)果顯示有19條通路可能與房顫的發(fā)展有關(guān)。另一項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在房顫患者和健康對(duì)照組中檢測(cè)到了23個(gè)在左右心耳中均差異表達(dá)的circRNA，其中20個(gè)上調(diào)和3個(gè)下調(diào)[40]。我們對(duì)這些circRNA靶標(biāo)所涉及的途徑進(jìn)行了基因集富集分析(GSEA)，發(fā)現(xiàn)circRNA hsa_circ_0000075和hsa_circ_0082096與TGF-β信號(hào)高度相關(guān)。已有研究表明TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)途徑與房顫中的心房纖維化有關(guān)[41]，據(jù)此推測(cè)circRNA hsa_circ_0000075和hsa_circ_0082096可能通過TGF-β信號(hào)通路參與了房顫的發(fā)病機(jī)制。

2.6 CircRNA在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的作用 已有研究證實(shí)circRNA在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙中也發(fā)揮了作用，繼而影響血管功能。一項(xiàng)研究采用微陣列技術(shù)在氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中篩選了943個(gè)差異表達(dá)倍數(shù)大于2倍的circRNA，通過qRT-PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0003575在oxLDL誘導(dǎo)的HUVEC中顯著上調(diào)，緊接著功能實(shí)驗(yàn)表明將hsa_circ_0003575的表達(dá)沉默后，促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成能力[42]，但hsa_circ_0003575在內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮作用的具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。最近，Wang等[43]研究發(fā)現(xiàn)缺氧預(yù)處理的心肌細(xì)胞(CMs)所分泌的外泌體能夠轉(zhuǎn)移到心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(cardiac microvascular endothelial cells，CMVECs)中并保護(hù)CMVECs免受氧化損傷，而這一保護(hù)作用正是通過外泌體中circHIPK3來實(shí)現(xiàn)的；機(jī)制研究表明circHIPK3可使CMVECs中的miR-29a大量海綿化，從而抑制了miR-29a對(duì)下游IGF-1的靶向作用，降低了CMVECs中活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平及抑制CMVECs凋亡，即外泌體circHIPK3可通過miR-29a/IGF-1軸調(diào)節(jié)CMVECs中的氧化損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙也有circRNA的參與：高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells，HUVECs)中hsa_circ_0054633異常高表達(dá)，將hsa_circ_0054633過表達(dá)后則減輕了HUVECs增殖和遷移，同時(shí)血管生成能力也有所恢復(fù)[44]。表明hsa_circ_0054633在高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙中具有一定的保護(hù)作用。

2.7 CircRNA在其他心血管疾病中的作用 Du等[45]研究發(fā)現(xiàn)circRNA-Foxo3在老年心臟病患者、老年小鼠以及H2O2處理的原代心肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)；在Dox誘發(fā)的心肌病小鼠中，F(xiàn)oxo3的過表達(dá)會(huì)加劇模型小鼠心功能降低、心肌肥大和心肌纖維化，而抑制circRNA-Foxo3表達(dá)后則可對(duì)小鼠的心臟發(fā)揮保護(hù)作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，circ-Foxo3可與細(xì)胞質(zhì)中的衰老相關(guān)蛋白ID1和E2F1以及與壓力相關(guān)蛋白HIF1a和FAK結(jié)合，阻止了這些轉(zhuǎn)錄因子的核易位，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞衰老，加重小鼠的心功能損害。另有研究表明，糖尿病心肌病中也有circRNA的參與。環(huán)狀RNAhsa_circ_0076631可作為競(jìng)爭(zhēng)性RNA與miR-214-3p結(jié)合，干擾hsa_circ_0076631的表達(dá)后，miR-214-3p表達(dá)升高，同時(shí)減少了高糖培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中凋亡蛋白caspase-1的表達(dá)，從而減少了心肌細(xì)胞凋亡[46]。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNAhsa_circ_0016070可通過miR-942/CCND1軸來促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖，繼而影響肺動(dòng)脈高壓中的血管重塑，提示hsa_circ_0016070可能成為肺動(dòng)脈高壓診斷和治療的新型生物標(biāo)志物[47]。Zhou等[48]利用高通量測(cè)序技術(shù)分析了腹主動(dòng)脈瘤患者中circRNA的表達(dá)譜，共得到411個(gè)差異表達(dá)的circRNA，其中包括145個(gè)上調(diào)和266個(gè)下調(diào)的circRNA。Yang等[49]發(fā)現(xiàn)在腹主動(dòng)脈瘤小鼠模型中環(huán)狀RNA circCCDC66可通過使miR-342-3p海綿化來抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和促進(jìn)其凋亡，促進(jìn)了腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展。

本文主要介紹了circRNA在高血壓、MI、心臟纖維化、心肌炎等心血管疾病中的作用，對(duì)某些circRNA在心血管疾病中的調(diào)控作用以及分子機(jī)制做了梳理。在心肌炎方面，目前盡管circRNA與心肌炎的關(guān)系有了一些新發(fā)現(xiàn)，但仍處于起步階段，circRNA在心肌炎中的表達(dá)變化及其在心臟炎癥形成中的作用遠(yuǎn)未闡明。我們發(fā)現(xiàn)，大部分circRNA都是作為miRNA的分子海綿而發(fā)揮生物學(xué)功能，circRNA通過直接與蛋白質(zhì)相互作用等其他作用方式來調(diào)控心血管疾病的研究較少，有待于學(xué)者進(jìn)一步深入挖掘。相信不遠(yuǎn)的將來circRNA的作用將不斷被明確，為心血管疾病的診斷和治療提供新的理論依據(jù)和治療策略。