駱海坤，郝利亞，史維靜，王麗華，馬國燕，袁耀輝，時(shí)繪繪

（1.邢臺(tái)市第三醫(yī)院藥劑科，河北 邢臺(tái) 054000；2.邢臺(tái)市第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河北 邢臺(tái) 054000）

目前心腦血管疾病已成為我國居民的主要患病種類，最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示患病人口接近3億人次[1-2]。其中發(fā)生腦血管意外事件的患者超過1300萬人次，絕大多數(shù)為缺血性腦卒中患者。在缺血性腦卒中患者中，60% ～ 70%存在糖代謝異?；蛱悄虿?，我國缺血性腦卒中住院患者糖尿病的患病率高達(dá)45.8%[3-4]。氯吡格雷作為抗血小板藥物，在心腦血管疾病的治療中發(fā)揮著重要作用，CYP酶介導(dǎo)的氯吡格雷藥物相互作用受到日益關(guān)注，氯吡格雷與口服降糖藥的相互作用已有報(bào)道[5-6]。研究者發(fā)現(xiàn)氯吡格雷能夠影響瑞格列奈及吡格列酮的代謝，致后者血藥濃度升高，血糖水平發(fā)生變化，同時(shí)氯吡格雷與磺酰脲類降糖藥可能存在相互作用，但具體作用機(jī)制目前尚未明了?；诖?，本文旨在探究氯吡格雷對(duì)口服降糖藥的影響及可能的相關(guān)機(jī)制，以期為臨床指導(dǎo)腦卒中合并糖尿病患者的藥物治療提供參考依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院神經(jīng)內(nèi)科2017年6月- 2019年6月使用氯吡格雷聯(lián)合磺酰脲類、格列奈類和噻唑烷二酮類口服降糖藥及單用口服降糖藥的310例腦卒中患者的一般資料，分為觀察組：氯吡格雷+磺酰脲類（68例），氯吡格雷+瑞格列奈（62例），氯吡格雷+噻唑烷二酮類（25例）。采用傾向性匹配選取同期單獨(dú)服用磺酰脲類、瑞格列奈及噻唑烷二酮類的腦卒中患者各68例、62例及25例為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為第一次確診并治療者；③缺血性腦卒中為初次發(fā)病者；④腦血管造影排除腦血管畸形導(dǎo)致的腦卒中；⑤年齡< 75歲者；⑥腦梗死診斷符合世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭部CT及MRI確診，同時(shí)排除腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病者；②降糖藥物過敏者；③依從性較差者；④合并腫瘤者；⑤合并免疫系統(tǒng)疾病者；⑥有精神疾病史者。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過（2019-KY-03）。

1.2 治療方法

患者入院后，經(jīng)過相關(guān)檢查后確診為糖尿病，給予口服降糖藥物（瑞格列奈：2.0 mg，tid；格列齊特：80 mg，bid；格列美脲：4.0 mg，qd；格列吡嗪：5.0 mg，tid；羅格列酮：4 mg，qd；吡格列酮：15 mg，qd），根據(jù)患者的個(gè)性特征服用相應(yīng)的降糖藥物，同時(shí)口服氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板，并進(jìn)行調(diào)血脂、控制血壓等相關(guān)治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)：記錄入組患者的三餐前后血糖水平以及低血糖的發(fā)生率。次要觀察指標(biāo)：檢測(cè)低血糖患者CYP2C8基因多態(tài)性。血液樣本主要來自于患者的外周靜脈血，為了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性和操作簡(jiǎn)便性，本實(shí)驗(yàn)使用由生物試劑公司提供血液基因組DNA提取試劑盒（No.9765，TaKaRa，日本）提取外周血的DNA，同時(shí)采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）法探究CYP2C8的基因多態(tài)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；對(duì)照組比較采用F檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)/百分比表示，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究結(jié)果顯示，各組患者在性別、年齡、高血壓、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等一般資料方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。

表1 各組基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data in each group

2.2 各組患者的血糖情況

本研究結(jié)果顯示，各組在各監(jiān)測(cè)點(diǎn)的血糖值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），這初步說明了各類降糖藥物均可獲得滿意的血糖控制效果，見表2。

表2 各組患者的血糖值情況Tab 2 Blood glucose values of patients in each group

2.3 低血糖發(fā)生率

本研究結(jié)果顯示，服用氯吡格雷的患者中共有5例發(fā)生低血糖，其中1例聯(lián)用磺酰脲類、3例聯(lián)用瑞格列奈、1例聯(lián)用噻唑烷二酮類。單獨(dú)使用降糖藥的患者中，有2例發(fā)生低血糖，其中1例應(yīng)用磺酰脲類，1例應(yīng)用瑞格列奈。雖然服用氯吡格雷的患者低血糖發(fā)生率較未服用該藥的患者更高（5/155 vs 2/155，χ2=0.813，P = 0.367），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 氯吡格雷聯(lián)合口服降糖藥組發(fā)生低血糖患者的基因分析

本研究進(jìn)一步分析氯吡格雷聯(lián)合口服降糖藥組發(fā)生低血糖患者的CYP2C8*3基因突變情況，結(jié)果顯示，5例患者中有4例患者CYP2C8*3基因發(fā)生突變（其中3例聯(lián)用瑞格列奈，1例聯(lián)用噻唑烷二酮類），剩余1例與未服用氯吡格雷的1例低血糖患者均未出現(xiàn)CYP2C8*3基因突變，CYP2C8*3的突變率為60%，一定程度上提示CYP2C8*3基因可能參與了氯吡格雷聯(lián)合口服降糖藥導(dǎo)致的低血糖發(fā)生過程，但仍需大樣本的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3 討論

研究證實(shí)糖尿病是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以良好的血糖水平控制對(duì)完善腦卒中的二級(jí)預(yù)防具有重要意義[8-10]。此外，腦卒中患者需長(zhǎng)期服用抗血小板藥物氯吡格雷，而對(duì)于兩者之間的影響目前研究尚少，本課題組前期研究觀察到了降糖藥物與氯吡格雷聯(lián)用導(dǎo)致了低血糖的發(fā)生，故全面的研究?jī)烧邼撛诘乃幬锵嗷プ饔脤?duì)保障腦卒中患者的用藥安全具有重要意義[11]。

既往研究證實(shí)氯吡格雷是一種前體藥物，在代謝過程中僅約15%被CYP1A2，CYP2B6及CYP2C19代謝生成2-氧代氯吡格雷，后經(jīng)CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19及CYP3A4代謝進(jìn)一步生成5-硫醇代謝物產(chǎn)生抗血小板作用[12]。研究[13]顯示，格列美脲和格列吡嗪可通過抑制CYP2C9的活性從而抑制2-氧代氯吡格雷的代謝，2-氧代氯吡格雷也可通過抑制CYP2C9的活性顯著抑制格列美脲的代謝。而氯吡格雷另85%的藥物被酯酶水解為無活性的羧酸衍生物，其中25%進(jìn)一步生成氯吡格雷?；?β-葡萄糖醛酸代謝物，成為CYP2C8時(shí)間依賴性的強(qiáng)抑制劑。Itkonen等[14]研究顯示，氯吡格雷通過抑制CYP2C8的生物轉(zhuǎn)化，增加了CYP2C8底物吡格列酮的暴露，致其血藥濃度升高。Tornio等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)交叉對(duì)照研究，觀察了氯吡格雷和瑞格列奈的相互作用，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷負(fù)荷劑量和維持劑量均能夠使瑞格列奈的藥-時(shí)曲線下面積顯著增加，半衰期延長(zhǎng)，藥代動(dòng)力學(xué)模型也顯示日常服用氯吡格雷能夠抑制CYP2C8 60% ～ 85%的活性?？梢娐冗粮窭讓?duì)口服降糖藥物存在一定的影響。本研究結(jié)果也顯示，服用氯吡格雷聯(lián)用降糖藥物增加了患者低血糖的發(fā)生率，與既往相關(guān)研究一致[16-17]。

本研究在采用相關(guān)研究方法進(jìn)一步分析CYP2C8基因多態(tài)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，目前在已經(jīng)鑒別的基因突變類型中CYP2C8*3與亞洲人種相關(guān)性極大，表達(dá)率較高。目前國內(nèi)相關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)糖尿病患者存在CYP2C8*3突變基因，這可能與其樣本量較少相關(guān)[18]。但本研究結(jié)果顯示了氯吡格雷聯(lián)用降糖藥物致低血糖患者的基因中出現(xiàn)了CYP2C8*3突變，初步說明了該基因可能參與了口服降糖藥物在體內(nèi)的消除，因突變導(dǎo)致患者出現(xiàn)了低血糖癥狀。國外也存在類似的研究報(bào)道[15]。

綜上所述，腦卒中合并糖尿病患者在服用氯吡格雷聯(lián)合口服降糖藥物時(shí)，可能增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能與其CYP2C8*3基因突變相關(guān)。本研究為單中心且為局域性研究，需要進(jìn)一步研究證實(shí)結(jié)論。此外，CYP2C8*3基因突變的原因也需深入研究來完善。