阮廣新，何淑妍

（江門市中心醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 江門 529030）

注射用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（hepatocyte growthpromoting factor for injection，pHGF）是一種具有生物活性的多肽物質(zhì)，能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速損傷肝臟的恢復(fù)，用于各種重型病毒性肝炎的輔助治療。隨著促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素在臨床的大量應(yīng)用，相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道也越來(lái)越多，過敏性休克就是其中一種少見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)。為此，筆者通過文獻(xiàn)檢索收集促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素致過敏性休克的相關(guān)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨為安全使用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素”、“肝復(fù)肽”、“過敏性休克”等為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱1995- 2019年國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素致過敏性休克的病例報(bào)告，排除綜述、重復(fù)病例等，篩選病例資料較為完整的報(bào)道，得到有效文獻(xiàn)30篇，有效病例33例。

1.2 分析方法

采用回顧性研究方法，將過敏性休克患者的性別、年齡、既往藥物過敏史、原患疾病、用法用量、休克發(fā)生時(shí)間、休克時(shí)血壓、恢復(fù)時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、救治措施、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸等信息錄入Excel進(jìn)行歸納與整理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例或“%”表示。使用SPSS 20.0軟件對(duì)過敏性休克的影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。多組間比較，數(shù)據(jù)滿足方差分析條件（樣本符合正態(tài)分布且方差齊）采用F檢驗(yàn)，不滿足方差分析條件采用Kruskal-wallis H檢驗(yàn)[1]，組間兩兩多重比較采用Nemenyi檢驗(yàn)。雙變量正態(tài)分布資料相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)表示，不服從雙變量正態(tài)分布或等級(jí)變量資料相關(guān)性分析以Spearman相關(guān)系數(shù)表示[2]。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

33例患者中，男性25例（75.76%），女性8例（24.24%）；最小年齡為21歲，最大者70歲，其中20 ～ 40歲患者9例（27.27%），41 ～ 60歲患者18例（54.55%），> 60歲患者6例（18.18%）。

2.2 原患疾病、藥物過敏史及藥物使用情況

33例患者中，原患疾病包括病毒性肝炎23例（急性肝炎10例、慢性肝炎5例、肝炎肝硬化5例、重型肝炎3例），藥物性肝炎4例，黃疸2例，高膽紅素血癥、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化和肝功能異常各1例。

14例有藥物過敏史，其中2例有明確的過敏史（硫普羅寧過敏史1例，注射用核糖核酸、三磷酸腺苷二鈉、輔酶A過敏史1例），其余19例過敏史不詳。藥品說明書規(guī)定，將促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素80 ～ 120 mg溶于500 mL 10%葡萄糖注射液靜脈滴注。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，3例應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液為溶媒，其余30例應(yīng)用5%或10%葡萄糖注射液；超劑量用藥4例，其中1例患者單次用藥劑量達(dá)200 mg。

2.3 過敏性休克的發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn)

32例患者過敏性休克發(fā)生在首次給藥時(shí)，1例發(fā)生在數(shù)次給藥后。過敏性休克發(fā)生時(shí)間最短為給藥后1 min，最長(zhǎng)為90 min，詳見表1。

表1 過敏性休克發(fā)生時(shí)間分布Tab 1 Distribution of occurrence time of anaphylactic shock

將過敏性休克的癥狀按累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，以心血管系統(tǒng)、全身性損害、呼吸系統(tǒng)和皮膚及其附件多見；臨床表現(xiàn)位列前三位依次是血壓驟降（33例次，11.74%）、胸悶（17例次，6.05%）、四肢厥冷和呼吸急促（各16例次，5.69%）。詳見表2。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADR

2.4 血壓與恢復(fù)時(shí)間

過敏性休克患者恢復(fù)時(shí)間最短為10 min，最長(zhǎng)為6 h。根據(jù)休克發(fā)生時(shí)舒張壓的高低劃分為3個(gè)等級(jí)，各組例數(shù)和恢復(fù)時(shí)間見表3。三組數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，其中兩組P < 0.05，不服從正態(tài)分布。Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示，舒張壓與恢復(fù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（rs=- 0.422，P = 0.016）；Kruskal-wallis H檢驗(yàn)表明，三組患者恢復(fù)時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H = 9.115，P =0.010）。Nemenyi檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)0 ～ 20 mm Hg 組與21 ～ 40 mm Hg組（χ2= 7.310，P = 0.026）、以及41 ～ 70 mm Hg組（χ2= 7.237，P = 0.027）恢復(fù)時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而21 ～ 40 mm Hg組與41～ 70 mm Hg組（χ2= 0.013，P = 0.993）之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。33例病例報(bào)告中有1例未提及休克恢復(fù)時(shí)間，未被計(jì)入。見表3。

表3 不同組的恢復(fù)時(shí)間比較Tab 3 Comparison of recovery time in different groups

2.5 過敏性休克的搶救措施及轉(zhuǎn)歸

出現(xiàn)休克癥狀后采取立即停藥、吸氧、抗休克、抗過敏、心電監(jiān)護(hù)等搶救措施，其中主要治療藥物包括兒茶酚胺類藥物（catecholamine，CA）、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）、抗組胺藥（antihistamine，AH）等。根據(jù)藥物治療方案對(duì)患者進(jìn)行分組，各組例數(shù)和恢復(fù)時(shí)間見表4。數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，其中兩組P< 0.05，不服從正態(tài)分布。Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示，藥物治療方案與恢復(fù)時(shí)間的關(guān)聯(lián)性沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（rs= - 0.330，P = 0.065）；經(jīng)Kruskal-wallis H檢驗(yàn)，三組患者恢復(fù)時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H = 3.816，P = 0.148），原因與各組恢復(fù)時(shí)間差異較大有關(guān)。31例休克患者經(jīng)搶救后治愈，另有2例病情加重。

表4 不同治療組的恢復(fù)時(shí)間比較Tab 4 Comparison of recovery time in different medication groups

3 討論

3.1 過敏性休克發(fā)生的臨床特點(diǎn)

33例病例中，男、女比例為3∶1，由于統(tǒng)計(jì)樣本量有限，無(wú)法判斷過敏性休克的發(fā)生是否與性別有關(guān)；年齡以41 ～ 60歲之間居多，這與促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素適應(yīng)證所針對(duì)的用藥人群有關(guān)，該年齡段的乙肝病毒攜帶者發(fā)病率較高，因此臨床使用保肝藥較多，導(dǎo)致ADR發(fā)生概率較高。2例既往有藥物過敏史患者用藥后出現(xiàn)過敏性休克，故過敏體質(zhì)患者應(yīng)盡量避免使用該藥，如確需使用須加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。90.91%患者在30 min內(nèi)發(fā)生休克，提示過敏性休克發(fā)病迅速且劇烈，護(hù)士應(yīng)加強(qiáng)巡視，密切觀察給藥過程中及給藥后患者的反應(yīng)，隨時(shí)做好搶救準(zhǔn)備。

由表2可知33例患者均出現(xiàn)血壓驟降，其中6例降至0 mm Hg，嚴(yán)重低血壓可導(dǎo)致器官和組織血液灌注不足，引起缺血、缺氧。肝病患者肝細(xì)胞存在不同程度的損害，對(duì)缺血缺氧更加敏感[3]，發(fā)生過敏性休克后可能引發(fā)急性重癥肝損傷即缺血性肝炎（ischemic hepatitis，IH）。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1例患者出現(xiàn)與IH有關(guān)的癥狀和體征，臨床表現(xiàn)為L(zhǎng)DH、ALT、AST急劇升高、PT明顯延長(zhǎng)[4]。有研究指出，患有基礎(chǔ)肝病的患者發(fā)生IH后肝酶升高迅速，恢復(fù)慢，與無(wú)肝病患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。建議肝病患者休克得到糾正后應(yīng)監(jiān)測(cè)其肝功能、凝血等指標(biāo)，一旦發(fā)生IH應(yīng)積極治療原發(fā)疾病，改善肝臟的微循環(huán)和缺血缺氧狀態(tài)，同時(shí)還要注意保護(hù)其他重要臟器在灌注不足中的損傷[5]，縮短IH病程。

32例過敏性休克患者平均恢復(fù)時(shí)間為（55.50±65.13）min。舒張壓為0 ～ 20 mm Hg的患者，其恢復(fù)時(shí)間遠(yuǎn)多于21 ～ 40 mm Hg組與41 ～ 70 mm Hg組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），這與左氧氟沙星、甘露醇致過敏性休克的臨床特點(diǎn)[6-7]基本一致。結(jié)果顯示，休克嚴(yán)重程度與血壓的高低有關(guān)，舒張壓越低，恢復(fù)時(shí)間則越長(zhǎng)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，休克患者的恢復(fù)時(shí)間與藥物治療方案無(wú)明顯關(guān)系，這與金星等[6]報(bào)道一致，提示成功救治過敏性休克的關(guān)鍵在于及早發(fā)現(xiàn)和正確針對(duì)低血壓癥狀進(jìn)行積極救治。

3.2 過敏性休克發(fā)生的藥物制劑因素

促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其致變態(tài)反應(yīng)可能是由于某些易感人群作為過敏原，刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE，IgE與肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞膜上受體結(jié)合，使機(jī)體致敏，出現(xiàn)一系列變態(tài)反應(yīng)癥狀[8]。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素作為一種生化制劑，其致過敏反應(yīng)除了與患者的體質(zhì)有關(guān)，還可能與制劑因素有關(guān)。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素是從健康乳豬肝臟中提取純化制備而成，如果在純化過程中雜質(zhì)蛋白質(zhì)、內(nèi)毒素、組胺類或類組胺類[9]等物質(zhì)除雜不完全，這些物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)可能引起過敏性反應(yīng)。右旋糖苷40、甘露醇是凍干制劑常用輔料，有報(bào)道右旋糖苷40、甘露醇能引起過敏性休克[10-11]。注射用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素所用輔料為右旋糖酐40或甘露醇，這些物質(zhì)可能是致過敏性休克的原因，應(yīng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員的關(guān)注。

3.3 過敏性休克發(fā)生的藥物使用因素

臨床不合理用藥如超劑量用藥、超適應(yīng)證用藥、溶媒選擇不當(dāng)?shù)?，也?huì)導(dǎo)致過敏性休克的發(fā)生。有研究指出，促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素與0.9%氯化鈉注射液配伍后，藥品的含量隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)發(fā)生變化，6 h后含量降至75.92%[12]。溶媒選擇不當(dāng)可引起藥物分解加快、不溶性微粒增多等，藥物穩(wěn)定性下降，增加過敏反應(yīng)的發(fā)生概率。臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量、溶媒使用該藥品，藥品應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，避免長(zhǎng)時(shí)間放置。

綜上，過敏性休克是促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且多為速發(fā)型，應(yīng)引起足夠重視。臨床用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的過敏史，嚴(yán)格遵循藥品說明書用藥；在給藥過程中及給藥后加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，最大限度降低過敏性休克的發(fā)生。