陳金友 高越 王曉楠

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）系因冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊發(fā)生潰瘍、糜爛、破裂而形成血栓導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞，進(jìn)而引發(fā)心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、心臟性猝死的臨床綜合征。目前，臨床研究證實(shí)血脂異常與冠狀動(dòng)脈粥樣發(fā)生、進(jìn)展及心血管事件關(guān)系密切，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）是動(dòng)脈粥樣硬化與心血管事件的主要危險(xiǎn)因素[1]。LDL-C 水平升高，冠心病風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高，因此，降低患者血脂水平是當(dāng)前冠心病調(diào)脂治療的首要目標(biāo)[2]。本次研究旨在探究阿托伐他汀與依折麥布對(duì)ACS患者血脂、血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究方法為前瞻性研究，選擇2019 年7 月至2021 年1 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院收治的ACS 患者82 例，其中男性51 例、女性31 例；年齡37～72 歲，平均年齡（60.08±3.70）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①病例選擇符合《歐洲急性心肌梗死治療指南2018》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]；②患者均經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為ACS；③入院前3 個(gè)月未接受過他汀類或其他降脂藥物治療；④簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①合并心力衰竭、肝腎功能疾病、嚴(yán)重感染、器質(zhì)性疾病、免疫性風(fēng)濕性疾病患者；②對(duì)本次研究擬行藥物過敏或禁忌患者；③中途自動(dòng)脫落患者。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組41 例與阿托伐他汀組41 例。聯(lián)合治療組中男性25 例、女性16 例；年齡37～70 歲，平均年齡（60.16±3.72）歲；阿托伐他汀組中男性26 例、女性15 例；年齡39～72 歲，平均（59.43±3.75）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 方法 患者入院后給予ACS 正規(guī)治療外，根據(jù)《中國冠心病二級(jí)預(yù)防研究》[4]開展降壓、降糖等常規(guī)治療。阿托伐他汀組給予阿托伐他汀20 mg，睡前口服，每日一次。聯(lián)合治療組在阿托伐他汀組用藥基礎(chǔ)上給予依折麥布10 mg，晨起口服，每日一次。兩組均治療4 周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組患者治療前、治療后總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C、甘油三酯（tiglyc?eride，TG）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reac?tive protein，hs-CRP）、內(nèi)皮素1（endothelin1，ET1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平變化。觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)[5]及心血管事件發(fā)生情況，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）升高≥3 倍視為ALT 升高；磷酸肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高≥5 倍視為CK 升高；心血管事件主要包括再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后TC、LDL-C、TG、hsCRP、ET1、NO水平比較見表1

由表1 可見，兩組患者治療前的TC、LDL-C、TG、hsCRP、ET1、NO 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別=0.16、0.07、0.18、0.40、0.20、1.12，P均＞0.05），治療4 周后，聯(lián)合治療組患者的TC、LDL-C、TG、hsCRP、ET1 水平明顯低于阿托伐他汀組，NO 水平明顯高于阿托伐他汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分 別=7.16、10.02、6.62、9.98、13.55、5.39，P均＜0.05）。

表1 兩組患者治療前后TC、LDL-C、TG、hsCRP、ET1、NO水平比較

2.2 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)及心血管事件發(fā)生情況見表2

表2 兩組患者治療過程中不良反應(yīng)及心血管事件發(fā)生情況/例（%）

由表2 可見，聯(lián)合治療組患者再發(fā)心絞痛率低于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.90，P＜0.05），兩組患者在ALT 升高、CK 升高和再發(fā)心肌梗死方面的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=0.21、0.35、2.05，P均＞0.05）。

3 討論

流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，高脂血癥特別是高膽固醇血癥為冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。血脂異常誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，繼而引發(fā)炎癥反應(yīng)并促使動(dòng)脈粥樣硬化形成與發(fā)展，從病理改變脂質(zhì)條紋形成到斑塊。斑塊形成后在炎癥反應(yīng)條件下，斑塊穩(wěn)定性變差，發(fā)生破裂，形成血栓，導(dǎo)致一系列惡性事件發(fā)生。臨床研究表明，調(diào)脂能夠穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[7]。本次研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合治療組LDL-C、TC、TG 水平明顯低于阿托伐他汀組（P均＜0.05），提示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布能夠快速改善ACS 患者血脂水平。

hsCRP 為全身炎癥反應(yīng)敏感標(biāo)記物，具有高靈敏度與低特異度。臨床研究證實(shí)，hsCRP 與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，hsCRP 會(huì)激活與趨化單核細(xì)胞，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂，促進(jìn)其他炎癥因子的釋放，參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑，誘發(fā)不穩(wěn)定性斑塊形成[8]。本次研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合治療組hsCRP 水平明顯低于阿托伐他汀組（P＜0.05），提示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布能夠快速降低ACS 患者全身炎癥水平。ET1 具有持久而強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)與促進(jìn)細(xì)胞增殖及肥大效應(yīng)，參與了細(xì)胞的多種病理變化過程，為心血管系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因子之一。劉怡等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ET 水平升高為冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)患者出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化或具備其危險(xiǎn)因素時(shí)，ET 及其受體呈高表達(dá)狀態(tài)。本次研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合治療組ET1 水平明顯低于阿托伐他汀組（P＜0.05），提示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布能夠有效改善ACS 患者血管內(nèi)皮功能，降低內(nèi)皮損傷。NO為血管舒張因子之一，與ET1相互作用，共同維持血管張力正常狀態(tài)。內(nèi)皮源性NO具有一定抗炎作用，其主要通過抑制淋巴細(xì)胞黏附分子與趨化因子的表達(dá)來抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，此外，內(nèi)皮源性NO 還具有減少平滑肌細(xì)胞增殖、抗血栓形成、抗氧化應(yīng)激等多種功能。ACS患者血脂、血糖、血壓升高會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮源性NO 合成釋放下降，滅活增加，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。本次研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合治療組NO 水平明顯高于阿托伐他汀組（P＜0.05），提示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布可有效提高ACS患者NO水平。

阿托伐他汀為降脂治療經(jīng)典藥物，依折麥布是一種腸道膽固醇吸收抑制劑，通過抑制腸道上皮細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收發(fā)揮治療作用，該藥物獨(dú)特的治療機(jī)制能夠在聯(lián)合他汀類藥物時(shí)發(fā)揮更好地降脂效果。臨床研究證實(shí)，在阿托伐他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布可進(jìn)一步降低LDL-C、TC 水平[10]。此外，依折麥布還具有抗炎與改善血管內(nèi)皮功能作用。本次研究結(jié)果顯示，兩組患者在ALT 升高、CK 升高和再發(fā)心肌梗死方面的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），提示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療ACS 患者期間，不增加不良反應(yīng)及心血管事件發(fā)生率。另外，再發(fā)心絞痛率低于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），考慮與本次研究選取樣本量較小，隨訪時(shí)間較短相關(guān)。

綜上所述，阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步改善ACS 患者血脂水平，降低hsCRP、ET1 水平，升高NO 水平，且不增加不良反應(yīng)及心血管事件發(fā)生率。