趙寧，李培紅，劉津，王文青*（.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0009；2.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00029）

疼痛是癌癥患者最常見的伴隨癥狀之一，尤其是晚期癌癥患者可出現(xiàn)劇烈的疼痛，常需要大量的鎮(zhèn)痛藥物治療，約10%～20%難治性癌痛常常需要通過微創(chuàng)介入手段才能獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果[1]。鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛（intrathecal analgesia）是指將鎮(zhèn)痛藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔，經(jīng)腦脊液循環(huán)直接作用于脊髓、腦產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的技術(shù)，具有起效快、鎮(zhèn)痛效果確切、藥物用量小、藥物不良反應(yīng)少等優(yōu)點，是對常規(guī)治療無效的重度頑固性癌痛治療的重要手段[2]?，F(xiàn)就1 例經(jīng)皮下輸注裝置鞘內(nèi)聯(lián)合給藥治療晚期重度癌痛患者的藥學(xué)監(jiān)護進行報道，為治療方案的制訂和調(diào)整提出合理建議。

1 病史摘要

患者，男，41 歲，2019年5月無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸痛，為持續(xù)性鈍痛，CT 引導(dǎo)下肺穿刺病理提示：低分化癌，肺腺癌。后行化療和鎮(zhèn)痛治療，化療方案為順鉑＋培美曲塞二鈉，鎮(zhèn)痛方案為鹽酸嗎啡片20 mg·d－1，后逐漸增加劑量。服用鹽酸羥考酮緩釋片、度洛西汀、阿米替林、加巴噴丁等鎮(zhèn)痛藥物均出現(xiàn)上肢和胸部水皰，瘙癢伴疼痛，停藥并給予抗過敏、對癥處理后好轉(zhuǎn)。目前患者右側(cè)胸背部持續(xù)性疼痛，NRS 8 分，間斷出現(xiàn)爆發(fā)痛，嚴(yán)重影響睡眠及情緒，口服硫酸嗎啡緩釋片480 mg q12 h，每日出現(xiàn)爆發(fā)痛4～5次，口服75 mg 鹽酸嗎啡片控制爆發(fā)痛，自覺疼痛效果控制不佳，便秘嚴(yán)重。為進一步鎮(zhèn)痛治療，于2020年12月22日以“癌性疼痛”收治入院。入院診斷：癌性疼痛；肺惡性腫瘤；骨繼發(fā)惡性腫瘤；淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤；胸膜繼發(fā)惡性腫瘤。患者一般情況可，精神狀態(tài)正常，情緒抑郁伴焦慮，食欲尚可，睡眠質(zhì)量差，每日睡眠約2 h，有夜間痛醒，便秘嚴(yán)重，需每2～3日給予一次番瀉葉通便，體質(zhì)量下降約20 kg。對花粉、紫外線、刺激性氣味過敏。家族史和個人史無特殊。

2 治療經(jīng)過

臨床藥師對患者手術(shù)前進行疼痛評估，結(jié)果患者右側(cè)胸肋部疼痛，針刺樣、抽搐樣、刀割樣痛，持續(xù)發(fā)作，陣發(fā)加重，每日爆發(fā)痛4～5次；夜間疼痛較白天明顯加重（20：00—次日3：00）；靜息狀態(tài)疼痛減輕，活動時疼痛加重；目前服用硫酸嗎啡緩釋片 480 mg q12 h 控制疼痛，每日出現(xiàn)爆發(fā)痛4～5 次，每次口服75 mg 嗎啡片控制爆發(fā)痛，服藥后疼痛可控制約1 h；無法入睡，每晚睡眠小于2 h，有夜間痛醒；情緒抑郁伴焦慮，影響日常生活和社交；便秘嚴(yán)重，每2～3日給予一次番瀉葉通便。患者為重度神經(jīng)病理性疼痛，鎮(zhèn)痛藥物換算成口服嗎啡為1335 mg·d－1，NRS 4～5 分。

患者手術(shù)后，第一、二日鞘內(nèi)嗎啡用量呈上升趨勢，爆發(fā)痛減少至2 次·d－1，無明顯不良反應(yīng)。第三日考慮患者有神經(jīng)病理性疼痛，為進一步優(yōu)化鞘內(nèi)給藥方案，提高鎮(zhèn)痛效果，并減少嗎啡使用量，藥師建議泵內(nèi)配方加用小劑量布比卡因，起始濃度為0.80 mg·mL－1，同時降低嗎啡濃度為0.27 mg·mL－1。第四日調(diào)整布比卡因濃度為1.02 mg·mL－1，同時泵入速度提升至0.5 mL·h－1，Bolus 至 1 mL；第五日逐步提升泵入速度和Bolus 量，但患者仍多次出現(xiàn)爆發(fā)痛，并自訴Bolus 無效；于第六日調(diào)整泵入速度為0.66 mL·h－1，Bolus 1.45 mL，鎮(zhèn)痛效果較穩(wěn)定；第八日調(diào)整為嗎啡0.3 mg·mL－1和布比卡因1.50 mg·mL－1，疼痛NRS 2 分，爆發(fā)痛2 次·d－1，達到鎮(zhèn)痛目標(biāo)；第九日患者出院，調(diào)整為嗎啡1.07 mg·mL－1和布比卡因1.50 mg·mL－1，降低泵入速度為0.21 mL·h－1，Bolus 0.5 mL。

患者住院期間，藥師進行用藥宣教，并記錄“疼痛日記”。用藥宣教內(nèi)容：① 鎮(zhèn)痛泵可有效控制疼痛，阿片類用藥量較口服相比，明顯減少，不良反應(yīng)概率相應(yīng)減少，但仍需密切監(jiān)測是否發(fā)生便秘、惡心嘔吐、尿潴留、呼吸抑制、瘙癢等不良反應(yīng)。② 不可隨意調(diào)整泵入速度等設(shè)置，出現(xiàn)爆發(fā)痛可自行控制“Bolus”，如Bolus 30 min 后鎮(zhèn)痛效果不佳，可補服鹽酸嗎啡片75 mg。③ 生活指導(dǎo)：調(diào)整飲食，增加纖維性食物的攝入，預(yù)防便秘；適量活動，增強體力；調(diào)節(jié)情緒，保證睡眠。④ 介紹“疼痛日記”的內(nèi)容及意義，提高患者依從性，便于用藥調(diào)整?！疤弁慈沼洝眱?nèi)容包括：鞘內(nèi)輸注藥物方案調(diào)整、泵入速度、Bolus 調(diào)整、疼痛評估、爆發(fā)痛及處理、用藥量換算及不良反應(yīng)等，其中患者術(shù)后出現(xiàn)爆發(fā)痛時間和次數(shù)不定，多與自主活動（如起身，運動等）相關(guān)，白天及睡前多發(fā)，“疼痛日記”詳見表1。

表1 患者鞘內(nèi)輸注后“疼痛日記”

患者經(jīng)治療后，疼痛得到改善，NRS 2 分，爆發(fā)痛2 次·d－1，無便秘、皮疹等不良反應(yīng)，順利完成了由口服到鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的改變，于2021年1月4日帶泵出院。

3 討論

3.1 患者疼痛評估

隨著癌痛規(guī)范化管理體系日漸完善，臨床藥師參與癌痛治療的定位及意義逐漸清晰，如參與癌痛多學(xué)科診療[3]、干預(yù)癌痛治療不合理用藥[4]等，主要進行疼痛及藥物治療評估，并針對患者藥物治療相關(guān)問題提出優(yōu)化建議，以提高癌痛患者的用藥依從性及生存質(zhì)量，減少阿片類藥物消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[5-6]，保證患者鎮(zhèn)痛用藥的有效性和安全性。

本例癌痛患者治療過程中，臨床藥師綜合評估治療藥物，開展全程、動態(tài)疼痛評估，并記錄“疼痛日記”，有助于患者鎮(zhèn)痛方案及藥物劑量調(diào)整，以取得較好的鎮(zhèn)痛效果?；颊呦捣伟┘岸嗖课晦D(zhuǎn)移致疼痛，疼痛部位以胸背部為主，且主要表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛，長期服用鎮(zhèn)痛藥物出現(xiàn)耐受，劑量不斷增加，入院時口服硫酸嗎啡緩釋片480 mg q12 h 控制疼痛，鹽酸嗎啡片75 mg控制爆發(fā)痛（4～5 次·d－1）。換算后嗎啡日用量約為1335 mg，疼痛評分NRS 4～5 分，為中度疼痛，便秘不良反應(yīng)嚴(yán)重，睡眠差。對花粉、紫外線、刺激性氣味及鹽酸羥考酮緩釋片、度洛西汀、阿米替林、加巴噴丁等藥物過敏。綜合分析，患者為難治性癌痛、神經(jīng)病理性疼痛，經(jīng)鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛泵治療后，出院NRS 2 分，為輕度疼痛，爆發(fā)痛2 次·d－1，疼痛控制可，無便秘等不良反應(yīng)，睡眠改善，患者滿意。

3.2 患者行鞘內(nèi)輸注方法鎮(zhèn)痛的評價

鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛用于臨床始于20世紀(jì)70年代，鞘內(nèi)使用藥物能夠直接作用于脊髓及大腦中的多種離子通道及受體，避免了口服的首過效應(yīng)及血腦屏障，用量遠遠低于全身給藥量，同時可減少藥物全身不良反應(yīng)。目前常用來治療中重度頑固性疼痛，效果確切。一般適用于常規(guī)應(yīng)用嗎啡類藥物治療疼痛沒有明顯減輕，出現(xiàn)難以忍耐的副作用，測試成功、無植入禁忌證、預(yù)期壽命大于3個月，排除椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移的疼痛患者[7]。入院前患者口服嗎啡約1335 mg，用量大，每日仍出現(xiàn)爆發(fā)痛4～5 次，疼痛控制不佳，并伴有嚴(yán)重便秘，可以考慮使用鞘內(nèi)輸注鎮(zhèn)痛藥物治療。

使用鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)聯(lián)合自控鎮(zhèn)痛法（PCA）進行鎮(zhèn)痛治療[8]，可自行追加給藥，防控爆發(fā)痛。定量、定時、定速輸注鎮(zhèn)痛藥物，血藥濃度時刻保持穩(wěn)定，可有效減少個體間藥代動力學(xué)和藥效波動，同時根據(jù)患者需求隨時調(diào)整，可操作性強，長期使用經(jīng)濟合算，能實現(xiàn)個體化鎮(zhèn)痛治療。

1.2 市場優(yōu)勢 煙臺作為重要的櫻桃生產(chǎn)基地，我國各省各地的銷售的櫻桃大部分都來源于山東煙臺，特別是福山區(qū)。由于櫻桃的自然特性加上運輸?shù)木窒扌允沟臋烟以谄渌胤降氖蹆r相對較高。隨著冷鏈物流的發(fā)展，福山大櫻桃在我國內(nèi)陸地區(qū)的市場巨大。煙臺地處膠東半島，地理位置優(yōu)越，與渤海黃海瀕臨，與日韓隔海相望，占據(jù)了十分有利的出口位置，特別有利于福山大櫻桃的海外銷售。所以，無論是海內(nèi)市場還是海外市場都擁有廣闊前景。

患者經(jīng)鞘內(nèi)嗎啡測試后，鎮(zhèn)痛效果佳，且無明顯不良反應(yīng)，無感染、菌血癥、敗血癥、靜脈血栓病史、肝素誘發(fā)血小板缺乏癥、植入材料過敏等鞘內(nèi)藥物輸注的禁忌證?？煽紤]使用鞘內(nèi)輸注嗎啡鎮(zhèn)痛。

3.3 患者鞘內(nèi)給予鎮(zhèn)痛藥物方案分析

目前應(yīng)用于鞘內(nèi)的阿片與非阿片類藥物主要為嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、舒芬太尼、布比卡因、羅哌卡因、齊考諾肽、可樂定等[9]。該患者癌癥治療預(yù)后差，曲馬多、羥考酮及加巴噴丁等鎮(zhèn)痛藥物過敏，入院前口服大劑量嗎啡，疼痛控制不佳，伴有嚴(yán)重的便秘，口服鎮(zhèn)痛方案出現(xiàn)瓶頸現(xiàn)象，有使用嗎啡鞘內(nèi)輸注給藥的適應(yīng)證。

一般口服嗎啡和鞘內(nèi)嗎啡的劑量換算為300∶1，該例手術(shù)導(dǎo)管前端在胸椎T2節(jié)段，更利于嗎啡向頭側(cè)擴散，故給予患者起始劑量較小，為0.3 mg·mL－1，速度為0.23 mL·h－1，Bolus 0.5 mL，鎖定時間1 h，該劑量下日消耗嗎啡為1.66 mg，約為口服劑量的1/800，第二日后根據(jù)患者疼痛情況，逐步緩慢增加。

患者為混合性癌痛，為減少鞘內(nèi)嗎啡用量，并針對神經(jīng)病理性疼痛治療，參考2018年P(guān)ACC共識關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛鞘內(nèi)治療的一線推薦方案，建議臨床調(diào)整為嗎啡與布比卡因聯(lián)合鎮(zhèn)痛[10]。嗎啡注入腦脊液可直接作用于腦和脊髓阿片受體，而小劑量的布比卡因選擇性阻滯該節(jié)段神經(jīng)傳導(dǎo)，安全性較高，并基本覆蓋疼痛部位[11-12]?；颊咝g(shù)后鞘內(nèi)嗎啡及布比卡因的用量均持續(xù)緩慢地上升，可能與藥物的耐受和疾病的進展有關(guān)，在及時調(diào)整藥物劑量后依然能維持確切的鎮(zhèn)痛效果，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，表明該方案對患者鎮(zhèn)痛安全有效。

3.4 不良反應(yīng)監(jiān)護

相關(guān)研究提示[13-14]，鞘內(nèi)持續(xù)輸注嗎啡治療癌痛的安全且有效的劑量范圍一般為1～20 mg·d－1，鞘內(nèi)持續(xù)輸注布比卡因治療癌痛無明顯運動阻滯且安全有效的劑量范圍一般為3～40 mg·d－1。為保證癌痛患者口服轉(zhuǎn)換為鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的用藥安全，鞘內(nèi)輸注鎮(zhèn)痛藥物從小劑量開始，緩慢增加，計算每日用量，做好疼痛評估，監(jiān)測不良反應(yīng)，為及時調(diào)整鎮(zhèn)痛方案提供依據(jù)。

臨床藥師注意監(jiān)測患者實施鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，包括惡心、嘔吐、便秘、戒斷癥狀、低顱壓性頭痛、尿潴留、呼吸抑制、嗜睡和顱內(nèi)感染、外周水腫、激素改變、導(dǎo)管尖端炎性肉芽腫、痛覺過敏等。可通過適當(dāng)?shù)恼{(diào)整阿片類藥物減量的幅度、補液及口服非甾體抗炎藥、導(dǎo)尿并使用鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊等方法處理相應(yīng)癥狀。而對于鞘內(nèi)注射阿片出現(xiàn)痛覺倒錯和肌陣攣，應(yīng)立即停止阿片藥物，改用γ-氨基丁酸（GABA）激動劑等；導(dǎo)管尖端形成肉芽腫時鎮(zhèn)痛作用可能會突然消失或產(chǎn)生新的、逐漸加重的神經(jīng)癥狀，可選用氫嗎啡酮代替嗎啡，其鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的5 倍[15]。該患者一直有便秘，使用鞘內(nèi)輸注鎮(zhèn)痛藥物后，阿片類鎮(zhèn)痛藥用量減少，便秘癥狀明顯改善，如需要時可使用番瀉葉泡水或麻仁潤腸丸、乳果糖口服液等通便治療[16]。

3.5 出院教育

患者出院帶藥：鎮(zhèn)痛泵；鹽酸嗎啡片 75 mg po prn；乳果糖口服溶液 15 mL po bid。藥師針對出院帶藥進行用藥教育：

① 患者帶泵出院，泵內(nèi)藥物可持續(xù)使用一個月。囑患者妥善保管并合理使用鎮(zhèn)痛泵，醫(yī)務(wù)人員已調(diào)整好滴速，患者可按需使用，切忌隨意調(diào)整滴速，以免劑量過大出現(xiàn)呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。出院后記錄“疼痛日記”，包括疼痛評分、藥品用量、不良反應(yīng)、飲食及睡眠情況等內(nèi)容，全面疼痛評估[17]。一個月后按時隨診，期間如出現(xiàn)疼痛明顯控制不佳、不能耐受、嚴(yán)重不良反應(yīng)等情況，需住院調(diào)整鎮(zhèn)痛方案。

② 鹽酸嗎啡片可用于緩解爆發(fā)痛。主要不良反應(yīng)為中樞作用及便秘，可有倦怠、嗜睡、頭暈等，應(yīng)注意監(jiān)測。

③ 乳果糖口服溶液用于緩解便秘。服用方法為每次1 袋，每日2 次，一般服用1～2 d 可取得臨床效果，如2 d 后仍未有明顯效果，可考慮加量，亦可視便秘改善程度調(diào)整劑量。治療初始幾天可能會有腹脹，通常繼續(xù)治療即可消失，當(dāng)劑量高于推薦治療劑量時，可能會出現(xiàn)腹痛和腹瀉，此時應(yīng)減少使用劑量。如果長期大劑量服用，可能會因腹瀉出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)。

④ 為緩解便秘，可以多吃富含膳食纖維的食物（如谷物、豆類、橘子），同時多喝水（建議每日喝水1.5～2 L）。

⑤ 放松情志，適當(dāng)運動。疼痛與情緒有關(guān)，疼痛發(fā)作時可接受心理疏導(dǎo)、轉(zhuǎn)移注意力、聽舒緩音樂、培養(yǎng)興趣愛好等，以減少鎮(zhèn)痛藥物的使用。

4 小結(jié)

本次藥學(xué)監(jiān)護對象為1 例中年晚期混合性癌痛患者，對多種鎮(zhèn)痛藥物過敏，大劑量口服嗎啡（換算成口服嗎啡為1335 mg·d－1）并伴有嚴(yán)重便秘，自覺疼痛控制不佳。入院后給予患者經(jīng)皮下輸注裝置鞘內(nèi)輸注嗎啡，初始計量為1.66 mg，為口服嗎啡的1/800，后調(diào)整為聯(lián)合布比卡因鎮(zhèn)痛，每日增加劑量平均速度是10%。按照NCCN 癌痛指南推薦的滴定通則，疼痛評分未變或增加的情況下，口服或靜脈用量應(yīng)該增加50%～100%，若鞘內(nèi)給藥途徑按此幅度調(diào)整，風(fēng)險過大。經(jīng)過逐步劑量調(diào)整，患者于術(shù)后第七日鎮(zhèn)痛效果較穩(wěn)定，相比阿片滴定要求（應(yīng)該在5日內(nèi)、最好3日內(nèi)完成），其調(diào)整周期過長。鞘內(nèi)嗎啡滴定劑量調(diào)整風(fēng)險與獲益有待進一步討論。

患者術(shù)后疼痛整體狀況得到改善后帶泵出院，減少了阿片類藥物的使用劑量，減輕了患者經(jīng)濟負擔(dān)[18]。藥師在患者住院期間，利用藥學(xué)專業(yè)知識，采用記錄“疼痛日記”的方式，對患者的疼痛治療需求、用藥獲益與風(fēng)險進行評估，與醫(yī)護共同參與患者的癌痛診療過程[19-20]，在患者治療過程中對患者的疼痛情況進行了全面的評估，提供劑量調(diào)整建議，監(jiān)測不良反應(yīng)，保證用藥安全；對患者進行用藥依從性教育，保證了其用藥的安全及有效，體現(xiàn)了藥師的價值。