洪慶霞，梅文柳，劉文雅，賀巖，吳成軍*，孫鐵民*（沈陽藥科大學(xué)基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)與研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室制藥工程學(xué)院，沈陽 006；.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽 0840）

糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌紊亂的代謝性疾病[1]，目前已成為威脅人類健康的三大慢性非傳染性疾病之一。據(jù)估計(jì)，到2035年，全球發(fā)病率可達(dá)10.1%，而中國患病人群已超過9240 萬，約占全球糖尿病患者的1/4[2]。糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，長(zhǎng)期存在的高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致各種組織（特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)）出現(xiàn)慢性損害以及功能障礙[3]。

糖尿病主要分為1型糖尿病和2型糖尿病（見圖1），1 型糖尿病是一種因胰島β細(xì)胞被破壞而導(dǎo)致胰島素缺乏，具有酮癥傾向的糖尿病。目前認(rèn)為病因是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，外界環(huán)境因素（可能包括病毒感染）引發(fā)機(jī)體自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷和破壞，胰島素分泌不足，從而引發(fā)1 型糖尿病。自身免疫系統(tǒng)缺陷、遺傳因素、病毒感染等可能是誘因。與1 型糖尿病一樣，2 型糖尿病有較為明顯的家族史。2型糖尿病患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果較差，因此胰島素是一種相對(duì)缺乏的狀態(tài)。流行病學(xué)研究表明，肥胖、高熱量飲食、體力活動(dòng)不足以及年齡增長(zhǎng)是引發(fā)2 型糖尿病最主要的因素，高血壓、血脂異常等因素也會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

糖尿病的病因是多方面的（見圖2），治療藥物品種繁多，針對(duì)不同靶點(diǎn)發(fā)揮作用，如雙胍類、磺脲類或胰島素主要降低空腹血糖，其他藥物如α-葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類主要是降低餐后血糖水平，但其余抗糖尿病藥物如噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-4 抑制劑可以同時(shí)發(fā)揮這兩種功能[6-9]。目前，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT）抑制劑已被確定為治療糖尿病的新型藥物，可通過尿液促進(jìn)葡萄糖的排泄，從而減少腎元內(nèi)葡萄糖的再吸收。SGLT 抑制劑的作用機(jī)制不涉及胰島素，因此可以用于任何階段糖尿病的治療。SGLT 抑制劑也被發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙中發(fā)揮重要療效，為糖尿病治療提供了一種特殊的選擇方向[10]。

圖2 引發(fā)高血糖的原因Fig 2 Causes of hyperglycemia

1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs）屬于膜蛋白家族，它可以促進(jìn)葡萄糖、氨基酸、維生素等化合物以及各種離子通過近曲小管和腸上皮轉(zhuǎn)運(yùn)。高血糖情況下，SGLTs 呈飽和狀態(tài)，大量葡萄糖隨尿液排出[11]。SGLT 蛋白家族已擴(kuò)展到12 個(gè)：SGLT1～SGLT6 以及6 個(gè)SLC5A 蛋白。其中，SGLT1 和SGLT2 在糖尿病治療中起主導(dǎo)作用（見表1）[12]。

在整個(gè)進(jìn)化過程中，SGLT1 高度保守，已經(jīng)在細(xì)菌、酵母、無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了超過55 個(gè)SGLT1 成員[13]。SGLT1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由SLC5A1基因編碼，是高親和力、低轉(zhuǎn)運(yùn)力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布于小腸、心肌細(xì)胞、腎近端小管遠(yuǎn)端S2 和S3 段，以相似的親和力轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖，以2∶1 的比例運(yùn)輸鈉和葡萄糖。SGLT1基因缺陷可引起葡萄糖-半乳糖吸收障礙綜合征，導(dǎo)致可能危及生命的腹瀉和脫水，這類患者很少或沒有尿糖排出[14]。

SGLT2基因位于人第13 號(hào)染色體p11.2 區(qū)，由SLC5A2基因編碼，主要表達(dá)于腎皮質(zhì)，在大腦和肝臟中也有低水平表達(dá)。SGLT2 是腎近端小管中主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，對(duì)葡萄糖的選擇性高于半乳糖，以1∶1 的比例運(yùn)輸鈉和葡萄糖[15]。SGLT2基因突變會(huì)引發(fā)家族性腎性糖尿，這類患者每日從尿中排出的葡萄糖常大于100 g，有的高達(dá)160 g，此類人群大多數(shù)除了尿液中葡萄糖排泄量增加外沒有其他異常（見表1）[16-17]。

SGLT3 由SLC5A4基因編碼，該蛋白質(zhì)主要存在于骨骼肌、小腸、腎臟和膽堿能神經(jīng)元中。人SGLT3 是一種基本的葡萄糖門控離子通道，它不具有葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性，一般不作為鈉-葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)體，可能在腸神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮葡萄糖傳感器的作用[18]。相比于葡萄糖，SGLT4 對(duì)甘露糖表現(xiàn)出更高的親和力，并可能發(fā)揮甘露糖轉(zhuǎn)運(yùn)體作用[19]。SGLT5 在腎皮質(zhì)中高表達(dá)，相比于葡萄糖，對(duì)甘露糖具有更高的親和力[20]。SGLT6，也被稱為SMIT2，運(yùn)輸肌醇而不運(yùn)輸葡萄糖[21]。

2 腎臟對(duì)葡萄糖的處理

腎臟每日過濾約180 L 的血漿，在正常糖耐量個(gè)體中，每日的平均血糖濃度為100 mg·dL－1，約180 g 的葡萄糖被過濾[12]。葡萄糖在腎小管里的重吸收由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUTs）和SGLTs完成。GLUTs 以易化擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，而SGLTs 則以主動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞睫D(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖（見圖3）。在正常的葡萄糖耐受性受試者中，幾乎所有的葡萄糖都在近端小管中被重新吸收，最終沒有葡萄糖通過尿液排出[22]。

圖3 腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收Fig 3 Glucose reabsorption by the kidney

SGLT2 位于腎近端小管S1 段，負(fù)責(zé)80%～90%的過濾后葡萄糖的重吸收。SGLT1 位于近端小管（S2/S3 段）的更遠(yuǎn)端，負(fù)責(zé)重新吸收剩余的10%～20%的過濾后葡萄糖（見圖4）[12，23]。SGLT1 結(jié)合1 mol 的葡萄糖，2 mol 的Na＋，形成Na＋-載體-葡萄糖復(fù)合物，順Na＋的濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞后，SGLT1 的構(gòu)象還原到原始狀態(tài)，重新暴露其表面結(jié)合位點(diǎn)，以便再次與葡萄糖結(jié)合。Na＋不斷被細(xì)胞側(cè)基底膜的Na＋/K＋-ATP 泵泵出，維持細(xì)胞內(nèi)Na＋濃度與胞外濃度的差值，這種電位差產(chǎn)生的能量使葡萄糖逆濃度被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖由位于側(cè)基底膜的載體GLUT1，經(jīng)易化擴(kuò)散進(jìn)入到組織間隙液。SGLT2則是結(jié)合1 mol 的葡萄糖，1 mol 的Na＋，形成Na＋-載體-葡萄糖復(fù)合物，進(jìn)入到細(xì)胞中[24]。

圖4 腎臟的解剖結(jié)構(gòu)Fig 4 Anatomical structure of the kidney

近端小管的最大葡萄糖運(yùn)輸能力（Tm）在個(gè)體之間存在差異，平均值約為375 mg·min－1。在非糖尿病受試者中，過濾后的葡萄糖負(fù)荷小于375 mg·min－1，所有過濾后的葡萄糖都被重新吸收并返回循環(huán)。在2 型糖尿病受試者中，過濾后的葡萄糖負(fù)荷可能超過Tm，所有超過Tm的葡萄糖都被從尿中排泄出來[24]。

有研究顯示，高血糖動(dòng)物和人類的腎近端小管細(xì)胞中，SGLT2 的基因與蛋白表達(dá)增加，并顯示出葡萄糖運(yùn)輸量的增加[25-26]。Farber 等[27]的研究結(jié)果顯示，糾正高血糖導(dǎo)致了葡萄糖的Tm降低和尿糖的出現(xiàn)，提示慢性高血糖癥會(huì)導(dǎo)致腎臟中葡萄糖的Tm升高。

正常葡萄糖耐受性受試者對(duì)葡萄糖的Tm遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于過濾后的葡萄糖負(fù)荷，這有利于為大腦保存關(guān)鍵的能量來源。然而，在糖尿病患者中，這種適應(yīng)機(jī)制產(chǎn)生了負(fù)面影響，腎臟對(duì)葡萄糖的Tm升高，從而減少了尿糖，加劇了高血糖[28]?；谶@些病理生理學(xué)的考慮，發(fā)展腎臟SGLT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑為糖尿病患者的治療提供了一種合理且新穎的方法。但是要注意避免抑制SGLT1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（它存在于腸道和腎臟中），否則會(huì)導(dǎo)致葡萄糖吸收不良和腹瀉[29]。

3 治療糖尿病

3.1 抑制腎小管重吸收，降低糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白是血液中的葡萄糖與紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白非酶糖基化產(chǎn)物，是代表過去2～3個(gè)月平均血糖水平的指標(biāo)，其受貧血、血紅蛋白疾病以及平均血糖水平的影響[30]，正常值是4%～6%，當(dāng)糖化血紅蛋白大于6.5%時(shí)就可能診斷為糖尿病，通過增高的糖化血紅蛋白，可以大概估算平均血糖水平[31]。英國有前瞻性糖尿病控制以及并發(fā)癥試驗(yàn)表明，糖化血紅蛋白每降低1%，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)就降低37%[32-33]。SGLT 抑制劑作用于腎近曲小管，抑制SGLT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄（見圖5），從而降低患者的血糖水平，顯著降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白，且葡萄糖在腸黏膜的轉(zhuǎn)運(yùn)主要是通過SGLT1 來完成的，所以即使是對(duì)伴有腎臟病變的患者仍然有明顯的降糖作用，但可能導(dǎo)致葡萄糖吸收不良和腹瀉等腸道不良反應(yīng)的發(fā)生[34]。

圖5 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑作用機(jī)制Fig 5 Mechanism of sodium-glucose cotransport inhibitor

3.2 改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性

慢性高血糖可引起胰島素抵抗，抑制胰島素分泌，即糖毒性[35]。營(yíng)養(yǎng)過度導(dǎo)致肌肉以及肝臟脂肪組織肥大、增生和三酰甘油異位沉積，這是胰島素抵抗的關(guān)鍵特征。在切除部分胰腺（90%）的糖尿病大鼠模型中，慢性高血糖導(dǎo)致骨骼肌和肝臟出現(xiàn)嚴(yán)重的胰島素抵抗，可抑制GLUT4 易位和內(nèi)在活性。采用SGLT 抑制劑根皮苷治療的大鼠骨骼肌中，GLUT4 含量增加，胰島素誘導(dǎo)的GLUT4 轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜得到糾正[36-37]。在肝臟中，SGLT 抑制劑治療增加了胰島素受體、胰島素受體底物-1 和胰島素受體底物-2 酪氨酸磷酸化，增強(qiáng)了磷脂酰肌醇-3 激酶活性，改善了胰島素抵抗[38]。胰島素敏感性的提高與降低葡萄糖氧化和增加脂質(zhì)氧化有關(guān)。由于增加的肌內(nèi)脂肪在骨骼肌胰島素抵抗中起主要作用，研究人員推測(cè)，抑制SGLT 后增加的脂肪氧化降低了肌內(nèi)脂肪含量，有助于提高胰島素敏感性[39]。提示SGLT 抑制劑可以通過糾正高血糖改善肌肉和肝臟胰島素抵抗來提高胰島素敏感性。

3.3 恢復(fù)胰島β 細(xì)胞功能

研究發(fā)現(xiàn)，糖毒性在胰島β細(xì)胞功能障礙的發(fā)展中有著重要影響，使用SGLT 抑制劑能降低血糖濃度，同時(shí)也能改善糖尿病患者的β細(xì)胞功能[40]。糖尿病患者較高的血糖水平會(huì)抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素并降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性，從而加重胰島素抵抗。為使血糖水平恢復(fù)正常，胰島β細(xì)胞需超負(fù)荷分泌更多胰島素，這無疑進(jìn)一步加速了胰島β細(xì)胞功能的衰竭。SGLT 抑制劑通過降低血糖水平可打斷胰島β細(xì)胞功能衰竭的惡性循環(huán)，從而在一定程度上恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能[41-42]。

3.4 降低糖異生

糖尿病患者的血漿游離脂肪酸水平升高，刺激肝臟產(chǎn)生葡萄糖并引起肝臟胰島素抵抗，即糖異生[43]。慢性高血糖也可通過刺激葡萄糖-6-磷酸酶，或者增強(qiáng)肌肉對(duì)葡萄糖的攝取，來增強(qiáng)糖異生。糖尿病患者葡萄糖氧化和糖原合成明顯受損，增強(qiáng)了葡萄糖酵解，釋放大量乳酸回到肝臟刺激肝臟產(chǎn)生葡萄醣。SGLT 抑制劑可降低血糖和游離脂肪酸濃度，降低葡萄糖-6-磷酸酶含量，減少肌肉和脂肪細(xì)胞中乳酸的產(chǎn)生，減少肝臟中用于糖異生的乳酸，抑制糖異生，從而糾正高血糖[44-46]。

3.5 促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1 分泌

SGLT1 負(fù)責(zé)吸收攝入的葡萄糖，抑制腸道內(nèi)SGLT1 可改善餐后血糖濃度升高。抑制腸道葡萄糖重吸收將導(dǎo)致更多的葡萄糖到達(dá)L 細(xì)胞所在的遠(yuǎn)端腸，刺激胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的分泌[47-48]。GLP-1 具有保護(hù)β細(xì)胞的作用，其可促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、胰島素的合成和分泌，并可刺激胰島β細(xì)胞的增殖和分化，抑制胰島β細(xì)胞凋亡。除此之外，GLP-1 還可作用于胰島α細(xì)胞，抑制胰高血糖素的釋放，并作用于胰島δ細(xì)胞，促進(jìn)生長(zhǎng)抑素的分泌，生長(zhǎng)抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。然而，由于SGLT1 是L 細(xì)胞中分泌GLP-1 的傳感器，因此SGLT1 抑制劑可能會(huì)抑制GLP-1 分泌。但有研究表明，葡萄糖發(fā)酵產(chǎn)物，即短鏈脂肪酸，是L細(xì)胞分泌GLP-1 的有效刺激因子，可克服SGLT1抑制劑對(duì)GLP-1 分泌的影響。有研究結(jié)果顯示，SGLT1/SGLT2 雙抑制劑LX4211 可使小鼠血漿GLP-1 濃度小幅升高[49]。

4 保護(hù)心血管

4.1 改善心室負(fù)荷

SGLT 抑制劑可以增加尿鈉排泄，發(fā)揮滲透性利尿作用，減少水鈉潴留，減輕心臟前后負(fù)荷[50]。利鈉反應(yīng)也刺激腎小管-腎小球反饋，導(dǎo)致傳入小動(dòng)脈血管收縮，從而降低腎小球高血壓[51]。SGLT 抑制劑可改善內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈硬化指數(shù)，并可能通過激活電壓門控鉀通道和蛋白激酶G 來誘導(dǎo)血管舒張[52]。

4.2 影響Na＋/H＋交換

糖尿病患者的心肌細(xì)胞鈉氫交換蛋白（NHE）表達(dá)增加，可能導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)鈉、鈣水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致心力衰竭。有研究證明，SGLT2抑制劑恩格列凈能抑制心肌細(xì)胞NHE，并降低細(xì)胞質(zhì)鈉、鈣水平，同時(shí)增加線粒體鈣水平。由于心臟中不表達(dá)SGLT2 受體，作用于心肌細(xì)胞NHE 的機(jī)制尚不清楚[53]。有假設(shè)認(rèn)為SGLT2 抑制劑還可以通過下調(diào)近端小管NHE3 的活性來促進(jìn)利鈉化，恢復(fù)全身鈉穩(wěn)態(tài)，減輕心力衰竭[54-55]。因此，抑制NHE1 和NHE3 可能是SGLT 抑制劑預(yù)防和治療心力衰竭的一種心-腎機(jī)制。

4.3 抗心肌纖維化

心肌梗死大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯繑?shù)據(jù)表明，達(dá)格列凈可通過促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞的激活和抑制肌成纖維細(xì)胞分化來抑制膠原合成，顯示出明顯的抗心肌纖維化作用[56]。恩格列凈能顯著減弱轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1蛋白（TGF-β1）誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞激活，并減少細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑，抑制關(guān)鍵的促纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，包括Ⅰ型膠原蛋白、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2，發(fā)揮抗纖維化作用[57]。

4.4 改善心臟代謝

SGLT 抑制劑可以輕微增加酮體β-羥基丁酸的含量，可能為糖尿病患者提供一種替代的心肌燃料來源。酮水平的升高被認(rèn)為是提高胰高血糖素水平和腎臟減少酮體排泄引起的[58-59]。研究表明，恩格列凈增加了心肌酮的消耗，并降低了心臟葡萄糖的消耗和乳酸的產(chǎn)生[60]。酮體β-羥基丁酸水平升高也可能抑制組蛋白去乙酰化酶，阻止促肥大轉(zhuǎn)錄通路，減少乙酰輔酶A，從而降低有害的線粒體酶的高乙?；岣呔€粒體的能量生產(chǎn)。SGLT 抑制劑這一作用使心臟收縮增強(qiáng)，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低，從而發(fā)揮心血管保護(hù)作用[61]。

5 保護(hù)腎臟

SGLT 抑制劑降血糖作用可以減輕高血糖對(duì)腎臟足細(xì)胞的損傷，抑制鈉和葡萄糖在近端小管中的重吸收，影響腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，增加鈉向腎小球旁器的運(yùn)輸，引起入球小動(dòng)脈收縮，腎小球內(nèi)壓力降低，降低腎小球超濾和相關(guān)的損傷[62]。同時(shí)SGLT 抑制劑還可以減少白蛋白尿，阻斷尿酸的再吸收，導(dǎo)致尿酸排泄增加，使血清尿酸濃度降低，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[63]。

6 在腫瘤治療中的作用

因腫瘤細(xì)胞生存和生長(zhǎng)所需的能量由葡萄糖提供，所以與健康細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用都增加了[64]。研究發(fā)現(xiàn)在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)了SGLT 過表達(dá)，如胰腺腺癌、前列腺腺癌、肺腺癌、肝癌和淋巴結(jié)癌[65]。由于細(xì)胞的能量需求，腫瘤微環(huán)境往往表現(xiàn)為低血糖和缺氧。在低血糖狀態(tài)下，由于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的差異，SGLT 相對(duì)于GLUT 的連續(xù)攝取能力較高，SGLT 被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞葡萄糖的主要來源[66]。有報(bào)道稱，過表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）可增加口腔鱗癌中SGLT1 的表達(dá)[67]。此外，電離輻射激活鉀通道，可通過SGLT 增加葡萄糖攝取。輻射刺激和EGFR 激活增加SGLT 介導(dǎo)的人A549 肺腺癌細(xì)胞攝取葡萄糖，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生存。研究發(fā)現(xiàn)EGFR 存在于多種癌癥中，因此在這些癌癥中，抑制SGLT 可能是一種新的治療方法[68]。

7 在腦缺血和腸道缺血中的作用

鈉離子與葡萄糖一起通過SGLT 運(yùn)輸，誘導(dǎo)內(nèi)向電流，導(dǎo)致膜去極化，過量的鈉離子通過腦SGLT 的流入加劇了缺血性神經(jīng)元損傷。此外，鈉通過SGLT 流入還可增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，在腦缺血的情況下，鈣超載誘導(dǎo)興奮性毒性和神經(jīng)元細(xì)胞死亡；細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子的穩(wěn)態(tài)破壞，也可引起缺血性神經(jīng)元損傷。雖然腦SGLT 誘導(dǎo)的鈉內(nèi)流加重了腦缺血神經(jīng)元的損傷，但葡萄糖通過腦SGLT的內(nèi)流保護(hù)了腦缺血應(yīng)激。因此需要進(jìn)一步的研究來闡明通過腦SGLT 的葡萄糖內(nèi)流在腦缺血中的作用[69]。腸道缺血可引起黏膜屏障損傷和細(xì)菌移位，導(dǎo)致膿毒癥和全身炎癥。有研究顯示，大鼠小腸缺血/再灌注可引起上皮細(xì)胞凋亡、黏膜屏障損傷和黏膜炎癥反應(yīng)，而腸道中細(xì)胞通過SGLT1 灌注葡萄糖可減輕這種損傷，因此，上皮細(xì)胞中的SGLT1 可減輕腸缺血相關(guān)的上皮屏障損傷[70]。

8 不良反應(yīng)

8.1 低血壓

SGLT 抑制劑具有利尿作用，導(dǎo)致血管內(nèi)容量收縮。患者使用SGLT 抑制劑治療后可觀察到紅細(xì)胞壓積和血漿尿素氮與肌酐比值的小幅上升，有發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。特別是腎功能受損的患者，更易發(fā)生癥狀性低血壓。因此在治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，并根據(jù)患者的自身因素（年齡較大、收縮壓低）和臨床治療反應(yīng)及時(shí)對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整[71]。

8.2 糖尿病酮癥酸中毒

酮癥酸中毒是SGLT 抑制劑的一個(gè)重要不良反應(yīng)，癥狀與脫水和代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。這可能是SGLT 抑制劑降低了腎臟對(duì)酮體的清除率導(dǎo)致的[72-73]。

8.3 尿路感染

慢性高血糖會(huì)抑制白細(xì)胞的吞噬活性，且SGLT 抑制劑會(huì)促進(jìn)糖尿，額外的糖尿可能促進(jìn)細(xì)菌生長(zhǎng)，所以SGLT 抑制劑有造成尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。這些感染大多涉及下尿路，如由典型尿路病原體引起的膀胱炎[74]。

8.4 腎功能損傷

SGLT 抑制劑增加血清肌酐含量，降低腎小球?yàn)V過率，引起血管內(nèi)容量收縮，一些低血容量、慢性腎功能不全、心力衰竭以及同時(shí)使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或非甾體抗炎藥物的患者可能發(fā)展為急性腎損傷，需要住院和透析[75]。

9 總結(jié)

SGLT 抑制劑是一種有效且新穎的治療糖尿病的藥物，抑制SGLT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可以減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低患者的血糖水平，顯著降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白，且其是獨(dú)立于胰島素發(fā)揮作用的。此外，SGLT 抑制劑還具有其他的益處，比如改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，降低糖異生，促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1 分泌，保護(hù)心血管及腎臟等。盡管SGLT 抑制劑有著良好的應(yīng)用前景，但也應(yīng)該注意在治療過程中可能出現(xiàn)的低血壓、糖尿病酮癥酸中毒、尿路感染、腎功能損傷等不良反應(yīng)。雖然目前對(duì)SGLT 抑制劑的相關(guān)研究還存在不足，但相信未來SGLT 抑制劑必將在糖尿病以及其他疾病領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用。