李 莉 段春紅 張惠淵

宮頸癌由子宮上皮細(xì)胞異常惡性增殖引起，系女性常見生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一[1]。早期宮頸癌多采用手術(shù)治療，廣泛子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃是無生育要求宮頸癌患者治療首選術(shù)式[2]。既往常通過經(jīng)腹實施，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險高[3]。腹腔鏡手術(shù)因微創(chuàng)、術(shù)中出血少，術(shù)后恢復(fù)速度快，住院時間短等優(yōu)勢逐漸取代開腹手術(shù)推廣于結(jié)直腸癌[4]、婦科相關(guān)腫瘤等診療中[5]。但圍繞腹腔鏡根治術(shù)治療宮頸癌的安全性報道相對少見。血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)、腫瘤凋亡基因Survivin均為腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵因子[6]。其中VEGF-C可誘導(dǎo)淋巴管生成及擴(kuò)散；Survivin蛋白高表達(dá)可提升細(xì)胞對抗各類刺激所誘導(dǎo)凋亡，目前已證實兩者與癌癥發(fā)生及轉(zhuǎn)歸存在密切聯(lián)系[7]。本研究現(xiàn)對79例行腹腔鏡或開腹根治術(shù)的宮頸癌患者手術(shù)指標(biāo)及手術(shù)前后不同時間VEGF-C、Survivin水平及免疫功能進(jìn)行對比，以評價腹腔鏡根治術(shù)治療早期宮頸癌的腫瘤學(xué)安全性，以期為宮頸癌治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2016年10月至2019年12月我院診治為早期宮頸癌(ⅠB～ⅡA期)且由同一團(tuán)隊行宮頸癌根治術(shù)的79例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)病理證實為宮頸癌，均為鱗癌，滿足宮頸癌臨床分期ⅠB～ⅡA期標(biāo)準(zhǔn)[8]；影像學(xué)檢查未提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；心肝腎肺功能基本正常；無手術(shù)禁忌；可耐受氣腹；均由同一團(tuán)隊實施手術(shù)；臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：有保留生育要求；宮頸殘端癌；其他原發(fā)腫瘤；宮頸癌臨床分期ⅡA期以上；嚴(yán)重心肝腎肺器質(zhì)性功能異常；存在手術(shù)或麻醉禁忌；術(shù)前接受其他抗腫瘤或免疫指標(biāo)；血液系統(tǒng)疾病；臨床資料不全。按手術(shù)方式分為腹腔鏡組(腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)組，n=46)與開腹組(開腹宮頸癌根治術(shù)組，n=33)。腹腔鏡組年齡30～71歲，平均(48.2±10.1)歲；身高151～176 cm，平均(159.6±5.7)cm；體重40～76 kg，平均(57.9±10.2)kg；臨床分期：ⅠB1～2期36例，ⅡA1～2期10例。開腹組年齡30～70歲，平均(48.6±10.5)歲；身高150～176 cm，平均(160.1±6.2)cm；體重40～78 kg，平均(58.5±11.7)kg；臨床分期：ⅠB1～2期24例，ⅡA1～2期9例。兩組基礎(chǔ)資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法

兩組月經(jīng)干凈3～7 d進(jìn)行手術(shù)，術(shù)前3 d口服抗菌藥物，術(shù)前2～3 d陰道沖洗，術(shù)前1 d清潔灌腸。腹腔鏡組常規(guī)全麻，取膀胱截石位，留置導(dǎo)尿管，可吸收線雙側(cè)宮角縫線懸吊子宮，依次向雙側(cè)腹壁提拉子宮，提供張力，暴露對側(cè)宮旁間隙。臍下緣置入10 mm Trocar置入0°腹腔鏡，建立二氧化碳?xì)飧?，壓?3～14 mmHg，右下腹麥?zhǔn)宵c，左側(cè)髂前上棘內(nèi)側(cè)1 cm分別置入5 mm Trocar、臍部等距離點置入5 mm或10 mm Trocar為操作孔，探查盆腔、腹腔鏡，高位結(jié)扎骨盆漏斗韌帶、超聲刀凝切圓韌帶，年輕宮頸癌需保留卵巢者切斷固有韌帶、輸卵管峽部，暴露子宮動脈主干，起始部雙極電凝，剪開闊韌帶后葉、直腸子宮凹陷腹膜將直腸下推，打開直腸間隙，離斷3 cm骶韌帶，近盆側(cè)切斷雙側(cè)圓韌帶，打開闊韌帶前葉、子宮膀胱反折腹膜，撐開輸尿管隧道，切斷膀胱宮頸韌帶，分離膀胱側(cè)窩，切斷主韌帶3 cm及陰道旁組織，游離宮頸及陰道上部，經(jīng)陰道自宮頸外口邊緣約3 cm處切開陰道壁，粗線環(huán)扎陰道，向外拉出子宮，系統(tǒng)性清掃盆腔淋巴結(jié)，根據(jù)術(shù)中情況選擇是否送檢腹主動脈旁淋巴結(jié)，無氣腹?fàn)顟B(tài)下經(jīng)陰途徑離斷及縫合，留置盆腔乳膠引流管引流。開腹組留置導(dǎo)尿管，全身麻醉，經(jīng)下腹正中或左旁側(cè)縱行切口逐層開腹，探查盆腔、腹腔情況，行廣泛子宮切除及盆腔淋巴結(jié)清掃，方法同腹腔鏡組。

1.3 觀察指標(biāo)

①手術(shù)指標(biāo)。記錄兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、切除陰道長度、術(shù)后肛門首次排氣時間、術(shù)后引流量、住院時間。②免疫指標(biāo)觀察。術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后1周、術(shù)后1個月均采集外周靜脈血，肝素抗凝，采用美國Beckman coulter公司流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然殺傷細(xì)胞(NK)計數(shù)的變化。③腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平。術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后1周、術(shù)后1個月均采集外周靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法測定VEGF-C、Survivin水平，試劑盒均購自瑞士羅氏公司，嚴(yán)格按照試劑使用說明進(jìn)行操作。④并發(fā)癥觀察。均記錄兩組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況，統(tǒng)計并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

腹腔鏡組術(shù)中出血量少于開腹組(P<0.05)，肛門排氣時間、住院時間短于開腹組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組手術(shù)情況比較

2.2 腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平

兩組手術(shù)前后不同時間VEGF-C、Survivin水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，腹腔鏡組術(shù)后1 d、1周VEGF-C、Survivin水平均低于開腹組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組手術(shù)前后腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平比較

2.3 免疫指標(biāo)

兩組手術(shù)前后不同時間CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組術(shù)后1 d CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降，術(shù)后1周腹腔鏡恢復(fù)至正常范圍，開腹組術(shù)后1個月內(nèi)恢復(fù)至正常，腹腔鏡組術(shù)后1 d、1周CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于開腹組(P<0.05)，兩組手術(shù)前后不同時間NK細(xì)胞比例變化比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組手術(shù)不同時間免疫指標(biāo)對比

2.4 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率

腹腔鏡手術(shù)總并發(fā)癥發(fā)生率低于開腹組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

早期宮頸癌常用開腹廣泛性子宮切除術(shù)配合淋巴結(jié)清掃治療，根治效果好，5年生存率達(dá)80%～90%[9-10]。但對機(jī)體創(chuàng)傷大，術(shù)后疼痛程度高，恢復(fù)速度慢，影響康復(fù)進(jìn)程[11]。腹腔鏡手術(shù)切口小、并發(fā)癥少、存在快速康復(fù)等優(yōu)勢目前已逐漸推廣于臨床[12-13]。但對腹腔鏡根治術(shù)治療宮頸癌的根治效果及其腫瘤學(xué)安全性尚存在爭論。文獻(xiàn)報道，宮頸癌腹腔鏡根治術(shù)手術(shù)時間較開腹手術(shù)延長[14]。也有研究顯示，宮頸癌腹腔鏡手術(shù)時間與開放性手術(shù)無差別[15]。本研究中，腹腔鏡組手術(shù)時間略長于開腹組，但未呈現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，與Akin等[16]結(jié)論相似，表明腹腔鏡不會延長手術(shù)時間。本研究還發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組術(shù)中出血較開腹組少，肛門排氣時間及住院時間較開腹組短，這與以往研究結(jié)果[17]存在一致性，分析腹腔鏡出血少的原因主要與在腹腔鏡直視下進(jìn)行手術(shù)具備視野放大的作用，可減少周圍組織誤傷，同時輔助應(yīng)用能量器械止血效果好，故出血少；而腹腔鏡組肛門排氣時間及住院時間短主要與其微創(chuàng)優(yōu)勢有關(guān)，手術(shù)對腹腔干擾少，應(yīng)激創(chuàng)傷小，術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)速度快，故住院時間短。Raspagliesi等[18]認(rèn)為，腹腔鏡手術(shù)淋巴結(jié)清掃數(shù)目不及開放手術(shù)。有學(xué)者提出，開腹宮頸癌根治術(shù)根治效果優(yōu)于腹腔鏡手術(shù)[19]。本研究中，腹腔鏡組與開放組手術(shù)切除范圍相似，手術(shù)切除陰道長度相近，淋巴結(jié)清掃數(shù)目相似，與上述結(jié)論存在差異，但與丁錦等[20]研究結(jié)果存在共性，提示腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃可獲取與開腹手術(shù)相同的根治效果。

本研究結(jié)果還顯示，腹腔鏡組術(shù)后不同時間腫瘤相關(guān)標(biāo)志物VEGF-C、Survivin水平均較開腹組低，以術(shù)后1 d、術(shù)后1周差異更明顯，VEGF-C、Survivin均為反映腫瘤侵襲性、浸潤、轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物，其中VEGF-C存在于胚胎發(fā)育初始階段所有內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，特異性定位于淋巴管、小靜脈，尤其成熟淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)VEGF-C含量高，早期動物試驗發(fā)現(xiàn)，VEGF-C可特異性促成區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提升脈管通透性[21]。Survivin則為目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制因子，Survivin異常高表達(dá)可通過多途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[22]。已證實在食管癌、胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤中均檢出Survivin高表達(dá)[23-24]。且Ditto等[25]發(fā)現(xiàn)，Survivin水平與癌癥進(jìn)展、預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，腹腔鏡患者術(shù)后1 d、1周血清VEGF-C、Survivin水平較開腹組低，表明腹腔鏡組腫瘤學(xué)療效肯定，推測腹腔鏡手術(shù)微創(chuàng)，對機(jī)體內(nèi)環(huán)境影響小，免疫抑制程度輕，可更好地降低腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平，提升腫瘤學(xué)療效。且本研究腹腔鏡宮腔鏡根治術(shù)在傳統(tǒng)腹腔鏡根治術(shù)上進(jìn)行改良，使用免舉宮杯宮腔癌根治術(shù)，放棄舉宮杯，雙側(cè)宮角縫線懸吊子宮，充分顯露對側(cè)額宮旁間隙，達(dá)到與舉宮杯相似的視野暴露效果，同時該方式為無創(chuàng)懸吊，可減少子宮肌層斷裂、卵巢血管斷裂風(fēng)險；且該術(shù)式術(shù)中無機(jī)械直接接觸、擠壓宮頸，切除子宮前配合使用粗線環(huán)扎陰道，避免腫瘤直接暴露腹腔，充分遵循無瘤原則，可充分確保手術(shù)切除范圍，避免腫瘤醫(yī)源性轉(zhuǎn)移，有肯定的腫瘤學(xué)效果。目前認(rèn)為，癌癥術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)[26-27]。外科手術(shù)作為應(yīng)激性創(chuàng)傷事件可能造成機(jī)體不同程度免疫抑制，推測其可能為增加手術(shù)并發(fā)癥及腫瘤復(fù)發(fā)的原因[28]。本研究對腹腔鏡組、開腹組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 d兩組細(xì)胞免疫水平皆有下降，腹腔鏡組術(shù)后1周恢復(fù)至正常范圍，而開腹組細(xì)胞免疫恢復(fù)速度較腹腔鏡組慢，這與Zargar-Shoshtari等[29]結(jié)論相同，提示開腹根治術(shù)與腹腔鏡根治術(shù)對宮頸癌患者術(shù)后短期均存在免疫抑制影響，突出表現(xiàn)為Th1/Th2調(diào)節(jié)失衡，輔助性T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)量上升，CD4+/CD8+比值下調(diào)，但腹腔鏡組免疫抑制程度較開腹組輕，恢復(fù)速度快。此外，本研究中，腹腔鏡組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較開腹組低，這與詹銀珠等[30]結(jié)論相同，主要與開腹組術(shù)中腹腔長時間暴露，創(chuàng)口長期受疼痛刺激，術(shù)后需長期臥床，故感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險高，血栓性并發(fā)癥發(fā)生率增加。

綜上，腹腔鏡根治術(shù)治療宮頸癌微創(chuàng)、術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)速度快，根治效果與開腹手術(shù)相同，且對機(jī)體免疫狀態(tài)影響小，可明顯下調(diào)血清VEGF-C、Survivin水平，減少手術(shù)并發(fā)癥，安全可行。但本研究樣本數(shù)量有限，且尚未對遠(yuǎn)期療效展開評估，存在一定的局限性，后續(xù)需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量，延長觀察時間，評估腹腔鏡宮腔鏡根治術(shù)遠(yuǎn)期價值。