翟展藝 趙 沖 李海明 李春苗 年立全 李寧寧

肺癌早期缺乏特異的臨床癥狀和體征，發(fā)現(xiàn)時都已較晚。根據調查顯示，非小細胞肺癌總的5 年生存率最高在15%左右，但是早期非小細胞肺癌5年生存率高達80%[1]。因此提高肺癌患者的生存率，關鍵在于肺癌早期的診斷。肺癌診斷的金標準是組織病理學和細胞病理學檢查，其具有特異性高的特點，缺點是對患者身體具有創(chuàng)傷性，部分患者無法接受。而肺部組織活檢的結果判定也極其復雜，臨床存在由于在活檢取材過程中未取到病變組織而誤診的情況，并且其結果的判定也取決于判讀結果的病理醫(yī)生，因此活檢結果也存在較大的不確定性。醫(yī)學影像學近年來得到了長足的發(fā)展，考慮到其檢查的價格高昂性與結果判讀的不確定性，并不適合作為早期篩查的方法進行大范圍推廣。而肺癌患者的血清學變化往往先于臨床影像學變化，其特性為雖然正?；蛄夹圆∽冋哂袔茁噬?，但早期無癥狀癌變患者的升高比起臨床癥狀和影像學表現(xiàn)更能引起檢測者的注意[2]。

近年來，隨著研究的不斷深入，腫瘤標志物和自身免疫抗體對早期肺癌的診斷均有提示作用。腫瘤在生長過程中，會自發(fā)產生或刺激宿主產生一類在正常組織內含量低下或不存在的物質，我們稱其為腫瘤標志物。通過檢測人群血清中腫瘤標志物可進一步提高肺癌的檢出率，對診斷具有一定的指導意義。本研究擬針對3種腫瘤標志物(CYFRA21-1、CEA和SCC)和3種自身抗體(p53、CAGE和PGP9.5)的聯(lián)合檢測方法在肺癌臨床診斷中的價值進行探討，為聯(lián)合檢測腫瘤標志物和自身免疫抗體的臨床應用提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 病例選取

病例來自我院于2016年至2019年的住院患者，均經過病理確診。非小細胞肺癌組82人，男性49人、女性33人，平均年齡為(63.55±9.21)歲，中位年齡64歲(年齡<60歲29例，占35.7%)，均經病理確診為非小細胞肺癌；病理類型中腺癌患者有42例(51.4%)、鱗癌患者為34例(41.4%)、大細胞肺癌有1 例(1.2%)、其他類型(腺鱗癌或鱗腺癌)為5例(6.1%)；有吸煙史的39例，占比47.6%；Ⅰ、Ⅱ期肺癌患者31例(37.8%)、Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者51例(62.2%)。對照組包括肺部良性組和健康體檢組，良性對照組32人，健康體檢組50人。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 非小細胞肺癌組：①年齡18～83歲；②完全排除其它器官系統(tǒng)惡性腫瘤；③經病理學檢測(組織病理或細胞病理)，確診為肺癌，并且明確組織分型[3]及TNM分期[4]。

肺部良性組：①年齡18～83歲；②影像學檢查完全排除其它器官系統(tǒng)惡性腫瘤；③經胸部CT及其他相關輔助檢測，確診為其他肺部良性疾病，同時排除肺部惡性腫瘤。

健康人群入組標準：①年齡18～83歲；②影像學檢查完全排除其它器官系統(tǒng)惡性腫瘤；③胸部CT檢查無異常，排除肺部惡性腫瘤及其他良性疾病。

1.2.2 排除標準 標本溶血致使血清檢測無法進行的；病歷病史混亂，診斷不明確的；已經進行人為干預致使目標標記物含量喪失檢測意義的。

1.3 方法

抽取晨起空腹靜脈血3 ml，采用電化學發(fā)光法對CEA、SSC和CYFRA21-1進行測定，試劑盒由德國羅氏公司提供；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對p53、CAGE和PGP9.5進行測定，試劑盒由上海晶抗生物科技公司生產提供。正常參考值范圍：腫瘤標志物：CYFRA21-1 0～3.3 ng/ml，CEA 0～5 μg/l，SCC 0～1.5 ng/ml；p53：13.1 U/ml、PGP9.5：11.1 U/ml、CAGE：7.2 U/ml。

1.4 結果的判定

1.4.1 陰性判定 如果樣本所有自身抗體檢驗結果低于陽性判斷值，那么診斷為“陰性”。 如果樣本所有腫瘤標志物檢驗結果低于陽性判斷值，那么診斷為“陰性”。

1.4.2 陽性判定 如果任何一個自身抗體的檢驗結果高于其陽性判斷值，那么診斷為“陽性”。 如果任何一個腫瘤標志物的檢驗結果高于其陽性判斷值，那么診斷為“陽性”。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結果

2.1 2組自身抗體陽性例數(shù)及陽性率

非小細胞肺癌組檢測自身抗體的陽性率為82.9%(68/82)，明顯高于對照組的17.1%(14/82)，經χ2檢驗，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=71.122，P<0.01)。

2.2 2組自身抗體的檢測結果

非小細胞肺組自身抗體的測定值明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2 各組自身抗體檢測結果

2.3 2組腫瘤標志物陽性例數(shù)及陽性率

非小細胞肺癌組檢測腫瘤標志物陽性率為54.9%(45/82)，明顯高于對照組的18.5%(15/82)，經χ2檢驗，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=23.654，P<0.01)。

2.4 2組腫瘤標志物的檢測結果

非小細胞肺組腫瘤標志物的測定值明顯高于對照組，經t檢驗，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 各組腫瘤標志物陽性結果

2.5 聯(lián)合檢測的價值

非小細胞肺癌組中聯(lián)合檢測的陽性率為84.2%(69/82)，即聯(lián)合檢測診斷非小細胞肺癌的敏感性為84.2%，高于單用自身抗體檢測的82.9%及單用腫瘤標志物檢測的54.7%；對照組中聯(lián)合檢測的陰性率為74.3%(61/82)，即聯(lián)合檢測診斷非小細胞肺癌的特異性性為74.3%，高于單用自身抗體檢測的72.8%，低于單用腫瘤標志物檢測的81.4%，且聯(lián)合檢測陰性預測值高達91.2%。見表3。

表3 自身抗體、腫瘤標志物單獨檢測和聯(lián)合檢測的臨床診斷價值/%

3 討論

3.1 自身抗體和腫瘤標志物各自在肺癌早期診斷中的作用

近年來，針對肺癌的治療方法雖然有了長足的進步，但是，5年生存率仍然僅為18%[5]，所以對肺癌的早發(fā)現(xiàn)、早確診、早治療才能提高患者的生存率和生活質量。

P53基因是轉錄因子組成部分，屬于抑癌基因的一種。P53編碼翻譯的蛋白質起著調節(jié)細胞周期的重要作用，同時它監(jiān)視著細胞，避免細胞的異常發(fā)生而導致的癌變。在諸多癌癥中，P53基因或蛋白的失效可導致細胞周期失控，而這是癌癥產生的關鍵步驟。CAGE為腫瘤相關抗原基因，對于非小細胞肺癌的診斷具有一定的價值。PGP9.5在正常的組織中完全檢測不出，而有一半以上原發(fā)性非小細胞肺癌有大量的PGP9.5進行表達。

CYFRA21-1是細胞蛋白19的可溶性片段，有研究指出[6-10]CYFRA21-1不僅對鱗癌的早期診斷有著很好的評價效果，對所有的非小細胞肺癌都有著出色的提示作用。其原理在于，由于腫瘤生長旺盛，機體的營養(yǎng)供應往往跟不上腫瘤組織的巨量消耗，導致大量癌細胞死亡裂解，使得CYFRA21-1溶解入血從而得到檢測。CEA即癌胚抗原，在胚胎組織中高度表達，而成人正常組織中無法得到檢測的酸性糖蛋白。以前CEA主要作為結腸癌和直腸癌早期診斷的特異標志物。CEA 的檢測可增加肺癌早期的檢出率最高 87%[11]，并且有著58%的腫瘤復發(fā)預測值[12]。SCC 是一種從子宮頸鱗狀細胞而來的抗原 TA4 的亞成分，分為酸性和中性兩個亞組，惡性腫瘤細胞可見酸性組分。肺富含鱗狀細胞，發(fā)生惡性腫瘤時，SCC 將高度表達，但部分肺部良性病變和皮膚病變也可引起小幅升高。經查閱資料，SCC在鱗癌中的檢測率相當顯著，最高可達60%[13]。

3.2 自身抗體和腫瘤標志物聯(lián)合檢測的意義

本實驗中可以看出，在以往的肺癌早期診斷中單獨對腫瘤標志物或自身抗體的檢測對肺癌的診斷敏感度和特異度均達不到對二者聯(lián)合檢測的程度，并且單獨檢測的陽性預測值和陰性預測值均不理想。說明在對肺癌的早期診斷中，二者的同時檢測能夠更好地提高肺癌的檢出率。由于同時檢測的陰性預測值高達91.2%，所以二者同時檢測結果均為陰性則可以基本排除肺癌的可能性。

但是值得注意的是，聯(lián)合檢測的靈敏度提高，但特異度并不理想。只有不斷優(yōu)化檢測的組合，才能更好地提高臨床診斷價值。