李偉，鄭麗麗，羅曉紅

(江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006)

藥品說(shuō)明書(shū)是記載藥品信息的法定文件，也是醫(yī)師開(kāi)具處方和藥師審核處方的依據(jù)。超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品的使用超出國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)的批準(zhǔn)范圍，具體表現(xiàn)在用法用量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證、禁忌證等方面[1]。在臨床診療過(guò)程中，超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)象十分普遍，具有鮮明的兩面性[2-3]。一方面，合理的超說(shuō)明書(shū)用藥已經(jīng)成為某些特殊人群和疾病的有效治療手段；另一方面，不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥會(huì)嚴(yán)重危害患者的健康，甚至造成醫(yī)療糾紛。目前我國(guó)關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥既無(wú)相關(guān)立法，也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，較為權(quán)威的超說(shuō)明書(shū)用藥指南為中國(guó)藥理學(xué)會(huì)發(fā)布《超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)》及廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄(2020年版)》等，然而共識(shí)未對(duì)具體的超說(shuō)明書(shū)用藥做出評(píng)價(jià)，而目錄為協(xié)會(huì)發(fā)布，其臨床應(yīng)用價(jià)值有限[4-5]。婦產(chǎn)科患者作為一類(lèi)特殊人群，臨床醫(yī)生在用藥時(shí)大多十分謹(jǐn)慎，但婦產(chǎn)科超說(shuō)明書(shū)用藥的情況在臨床治療過(guò)程中仍時(shí)有發(fā)生，這可能會(huì)帶來(lái)極大的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)[6]。筆者作為一名臨床藥師，在臨床工作中曾處置婦產(chǎn)科超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題，現(xiàn)對(duì)典型問(wèn)題案例進(jìn)行闡述分析，以期為臨床用藥提供參考，保障患者用藥安全。

1 超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立

目前我國(guó)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性尚無(wú)統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。過(guò)去我院對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的管理主要依據(jù)Micromedex的Thomson分級(jí)表，但在婦產(chǎn)科臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)該分級(jí)表有一定的局限性，如：個(gè)案報(bào)道和專(zhuān)家共識(shí)的推薦等級(jí)一致，教科書(shū)作為重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)未被收錄，有效性具有爭(zhēng)議的情況下仍推薦使用。因此直接將該分級(jí)表用于臨床實(shí)踐會(huì)導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥濫用、引起醫(yī)患糾紛。臨床藥師在Thomson分級(jí)表中包含的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合婦產(chǎn)科診療實(shí)際中遇到的其他常見(jiàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，參考牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的GRADE分級(jí)系統(tǒng)對(duì)證據(jù)質(zhì)量的要求，將循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)，制定我院婦產(chǎn)科超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于證據(jù)級(jí)別為高和中的證據(jù)，包括：多個(gè)設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析(Meta分析)、最新版教科書(shū)收錄、臨床用藥指南推薦、專(zhuān)家共識(shí)支持，可作為超說(shuō)明書(shū)用藥的依據(jù)。對(duì)于證據(jù)級(jí)別為低和極低的證據(jù)，包括：無(wú)對(duì)照的病例觀察、案例報(bào)道、醫(yī)學(xué)界原有的習(xí)慣用法、結(jié)論沖突的文獻(xiàn)報(bào)道、醫(yī)生基于自己知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的創(chuàng)新應(yīng)用，不能作為超說(shuō)明書(shū)用藥的依據(jù)[7-10]，具體見(jiàn)表1。

2 典型案例分析

2.1案例1 患者，女，43歲，身高155 cm，體質(zhì)量51.5 kg。2019年7月2日因“因陰道出血2個(gè)月余，伴腹痛、淋漓不凈”至我院就診?；颊咂剿伢w健，無(wú)結(jié)核、肝炎及傷寒等傳染病史，無(wú)輸血史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史，入院時(shí)神志清晰，面容與表情安靜，體格檢查無(wú)明顯異常，專(zhuān)科檢查陰道內(nèi)見(jiàn)暗紅血性分泌物，量中等，有異味。輔助檢查：彩色多普勒超聲(2019年7月2日)提示“葡萄胎”，于2019年7月3日行清宮術(shù)。2019年7月9日患者復(fù)查磁共振成像(MRI)提示“宮腔下段至宮頸管上段異常信號(hào)包塊，包塊局部與右側(cè)宮旁分界欠清，伴宮腔少量積血，符合滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤表現(xiàn)”，病理切片提示“宮腔水泡狀胎塊、滋養(yǎng)細(xì)胞中度增生”，血清β-HCG+稀釋?zhuān)?57 029.90 mU·mL-1，臨床診斷為“侵襲性葡萄胎”。2019年7月10日開(kāi)始給予氟尿嘧啶注射液1.5 g溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，每日1次，療程8 d。

表1 我院婦產(chǎn)科超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

氟尿嘧啶注射液說(shuō)明書(shū)中指出，用于靜脈滴注時(shí)用法用量為：按體表面積300～500 mg·(m2)-1·d-1，連用3～5 d。計(jì)算該患者體表面積為1.49 m2，根據(jù)說(shuō)明書(shū)的用藥劑量為0.447～0.745 g·d-1，用藥屬于超用法用量。氟尿嘧啶為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，可有效抑制嘧啶類(lèi)核苷酸，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成。該藥近年在臨床應(yīng)用廣泛，可以用于治療消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、侵襲性葡萄胎等多種疾病?！秼D產(chǎn)科學(xué)》(第9版)將其作為治療侵襲性葡萄胎的一線用藥，推薦治療方案為28～30 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，連續(xù)8～10 d[11]，超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)“最新版教科書(shū)收錄”，證據(jù)等級(jí)為B、推薦等級(jí)為Ⅱa，較合理。但氟尿嘧啶細(xì)胞毒性大，國(guó)外藥物毒理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用氟尿嘧啶會(huì)導(dǎo)致氟尿嘧啶及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)蓄積，如不能及時(shí)代謝，會(huì)導(dǎo)致重度腹瀉、Ⅳ度骨髓抑制、神經(jīng)毒性、意識(shí)混亂等嚴(yán)重不良反應(yīng)[12-15]。目前國(guó)內(nèi)已有多例氟尿嘧啶注射液致嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡案例報(bào)道[16-21]。該患者計(jì)劃用藥劑量超過(guò)說(shuō)明書(shū)最大用量的2倍，計(jì)劃用藥療程也超過(guò)說(shuō)明書(shū)規(guī)定的最大療程近2倍，為保障患者用藥安全，臨床藥師建議醫(yī)師在用藥過(guò)程中檢測(cè)患者血藥濃度，或換用其他治療方案。醫(yī)師接受藥師建議換用放線菌素D 400 μg溶于5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，每日1次。2019年7月18日患者完成化療出院。

2.2案例2 患者，女，25歲。2020年5月11日因“停經(jīng)17+3周，陰道出血1個(gè)月余”至我院就診?；颊咂剿伢w健，無(wú)結(jié)核、肝炎及傷寒等傳染病史，無(wú)輸血史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史，入院時(shí)神志清晰，痛苦面容，體格檢查無(wú)明顯異常，專(zhuān)科檢查陰道內(nèi)見(jiàn)暗紅血性分泌物，量少，無(wú)異味。輔助檢查：彩色多普勒超聲(2020年5月11日)提示中期妊娠。門(mén)診以“先兆流產(chǎn)”收治入院。入院后完善相關(guān)檢查，對(duì)癥給予靜脈滴注頭孢唑林鈉抗感染、中藥壽胎丸保胎治療。用藥5 d后，患者陰道仍有血性分泌物，考慮中藥保胎效果不佳，于2020年5月16日換用鹽酸利托君注射液5 mL靜脈泵入，抑制宮縮、預(yù)防早產(chǎn)、保胎治療。2020年5月16日11：30，在用藥過(guò)程中患者訴頭暈、心慌、手腳麻木、胸悶、呼吸困難。體檢：體溫36.5 ℃，呼吸30次·min-1，血壓122/65 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度92%～95%，考慮為鹽酸利托君注射液引起的不良事件，立即停止用藥并給予患者吸氧。1 h后，患者病情好轉(zhuǎn)，頭暈、心慌、自主呼吸癥狀改善，生命體征平穩(wěn)，血氧飽和度維持99%～100%。

鹽酸利托君注射液說(shuō)明書(shū)中明確指出“因缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，該藥禁用于妊娠20周內(nèi)的婦女”。該患者入院時(shí)妊娠17+3周，用藥時(shí)為妊娠18+1周，因此用藥屬于超禁忌證用藥。鹽酸利托君注射液的主要成分為鹽酸羥芐羥麻黃堿，為β-擬交感神經(jīng)藥，屬于腎上腺素能β2受體激動(dòng)劑，主要作用位置是子宮肌層，通過(guò)與子宮平滑肌細(xì)胞膜上β2受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)CAMP 濃度、降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度，使子宮平滑肌松弛，同時(shí)還能擴(kuò)張動(dòng)脈血管，增加胎盤(pán)灌流量，改善子宮內(nèi)的供氧環(huán)境并延長(zhǎng)妊娠期[22-24]。該藥安全性高、不良事件少、療效確切，在美國(guó)食品藥品管理局(FDA)妊娠藥物分級(jí)中為B級(jí)，也是FDA近20年來(lái)唯一批準(zhǔn)用于預(yù)防早產(chǎn)的藥物。在我國(guó)某些地區(qū)，該藥使用甚至貫穿于整個(gè)妊娠周期。但目前國(guó)內(nèi)外并沒(méi)有相關(guān)臨床指南和專(zhuān)家共識(shí)支持其在妊娠20周以?xún)?nèi)的患者使用，也未見(jiàn)有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)、Meta分析等相關(guān)研究支持。超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)為“醫(yī)生基于自己知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的創(chuàng)新應(yīng)用”，證據(jù)等級(jí)為C、推薦等級(jí)為Ⅱb，超說(shuō)明書(shū)用藥不合理。醫(yī)師與臨床藥師討論后，將鹽酸利托君注射液更換為硫酸鎂保胎治療。至2020年5月20日患者出院，未再出現(xiàn)明顯不適癥狀。

2.3案例3 患者，女，39歲。2020年6月7日因“陰道少量血性分泌物伴下腹脹痛腰酸1 d”至我院就診。患者平素體健，無(wú)結(jié)核、肝炎及傷寒等傳染病史，無(wú)輸血史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史，起病以來(lái)時(shí)有腰酸，入院時(shí)神志清晰，精神可，體格檢查無(wú)明顯異常，專(zhuān)科檢查陰道內(nèi)見(jiàn)暗紅血性分泌物，量少，有異味。輔助檢查：腹部大血管彩色多普勒超聲(2020年6月8日)子宮后位宮內(nèi)見(jiàn)孕囊大小13 mm×10 mm×6 mm，見(jiàn)卵黃囊左卵巢30 mm×26 mm×23 mm，右卵巢32 mm×25 mm×24 mm，左子宮動(dòng)脈阻力RI：0.91，右子宮動(dòng)脈阻力RI：0.91。血HCG(2020年6月8日)3 190 mIU·mL-1。門(mén)診以“先兆流產(chǎn)”收治入院，入院后完善各項(xiàng)檢查后計(jì)劃給予止血合劑止血、環(huán)孢素軟膠囊50 mg，q8h，口服，保胎治療。

環(huán)孢素軟膠囊說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為預(yù)防同種異體器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)，用于治療先兆流產(chǎn)屬于超適應(yīng)證用藥。環(huán)孢素為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑，因其具有促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)母胎免疫耐受作用，近年來(lái)有專(zhuān)家提出使用該藥對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)患者進(jìn)行保胎治療。其治療思路為：環(huán)孢素抑制人體鈣調(diào)素(CaM)-鈣神經(jīng)蛋白的信號(hào)通路，同時(shí)生成環(huán)孢素A-受體環(huán)親和素(CsA-CYP)進(jìn)一步抑制信號(hào)通路的活性，最終調(diào)節(jié)機(jī)體T淋巴細(xì)胞活性、偏移機(jī)體免疫、改善妊娠結(jié)局[25-26]。但國(guó)內(nèi)外并無(wú)相關(guān)的指南和專(zhuān)家共識(shí)指導(dǎo)該藥在孕婦中的使用，也未見(jiàn)有RCT、Meta分析等相關(guān)研究支持。已報(bào)道文獻(xiàn)也均為小樣本的無(wú)對(duì)照的病例觀察、案例報(bào)道，超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)為“無(wú)對(duì)照的病例觀察、案例報(bào)道”，證據(jù)等級(jí)為C、推薦等級(jí)為Ⅱb，此外，近年來(lái)的研究表明，環(huán)孢素應(yīng)用于反復(fù)性自然流產(chǎn)治療時(shí)存在藥物吸收個(gè)體差異大、不良反應(yīng)多等諸多不確定性和風(fēng)險(xiǎn)因素[27]。超說(shuō)明書(shū)用藥不合理。患者先兆流產(chǎn)是由于外傷導(dǎo)致的，臨床藥師建議對(duì)癥給予止血合劑止血、中藥壽胎丸保胎，必要時(shí)注射HCG、黃體酮。醫(yī)師接受藥師建議換用止血合劑及壽胎丸治療，患者住院1周后，無(wú)陰道出血及腹脹腹痛等不適，生命體征平穩(wěn)出院。

3 討論

藥品說(shuō)明書(shū)作為一種具有法律效力的文書(shū)，在醫(yī)療糾紛中常作為衡量醫(yī)師用藥行為正確性的標(biāo)準(zhǔn)，因此通過(guò)法律法規(guī)對(duì)其進(jìn)行管理是最為科學(xué)有效的。原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委員會(huì)在《2014年衛(wèi)生計(jì)生工作要點(diǎn)》中也明確提出應(yīng)當(dāng)加快建立超說(shuō)明書(shū)用藥管理法律制度，促進(jìn)臨床合理用藥。但遺憾的是我國(guó)法律界和醫(yī)學(xué)界對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的認(rèn)識(shí)還存在較大分歧，至今尚無(wú)相關(guān)立法，超說(shuō)明書(shū)用藥管理大多依靠各家醫(yī)院制定的內(nèi)部制度，這給臨床合理用藥帶來(lái)很大困難[28-29]。為保障患者的用藥安全、避免醫(yī)患糾紛，在呼吁加快立法的同時(shí)，藥師建議超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：①根據(jù)醫(yī)院診療實(shí)際，建立健全超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；②對(duì)有臨床治療需要且有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)及時(shí)上報(bào)醫(yī)院藥事管理與藥物治療委員會(huì)，經(jīng)討論通過(guò)后備案；③使用前應(yīng)如實(shí)告知患者用藥理由、治療方案、預(yù)期效果及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，并與患者簽署知情同意書(shū)；④?chē)?yán)格按照備案的病癥用藥，同時(shí)在用藥過(guò)程中加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，如發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥并上報(bào)；⑤對(duì)于沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分的藥物，應(yīng)禁止超說(shuō)明書(shū)用藥。