金子妍，陳晨，杜雨凡，吳斌，徐珽

(1.四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，成都 610041；2.四川大學華西藥學院，成都 610041)

美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS)具有海量上市后藥品不良事件數(shù)據(jù)，因其數(shù)據(jù)免費開放，是不良事件信號挖掘應用最廣泛的數(shù)據(jù)庫。筆者在本研究利用FAERS數(shù)據(jù)對苯二氮類相關的癡呆事件進行信號挖掘，旨在為臨床安全使用苯二氮類藥物提供參考依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫中2004年第一季度至2019年第四季度的美國信息交換標準代碼(American standard code for information interchange，ASCII)數(shù)據(jù)，選擇個人信息記錄(DEMO)、藥物使用記錄(DRUG)和不良事件記錄(REAC)數(shù)據(jù)表進行分析。

1.2數(shù)據(jù)清洗 根據(jù)FAERS說明文件刪除重復報告。分別采用美國Vanderbit大學開發(fā)的MedEx_UIMA_1.3.7系統(tǒng)標化藥品名稱，并賦予RxCUI(RxNorm concept unique identifier，臨床藥品標準命名術語表概念唯一標識符)編碼[13]；根據(jù)MedDRA 21.2版對不良事件名稱進行漢化處理。本研究僅納入健康專家報告，包括醫(yī)師、藥師和其他健康專家。

1.3BZDs藥品提取 BZDs目標藥物選擇世界衛(wèi)生組織(WHO)解剖-治療-化學分類系統(tǒng)(anatomical therapeutic chemical，ATC)編碼中N05BA項下地西泮、氯氮、奧沙西泮、氯拉酸、勞拉西泮、溴西泮、氧異安定、普拉西泮、阿普唑侖，N05CD項下氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、艾司唑侖、三唑侖、氯甲西泮、替馬西泮、咪達唑侖、溴替唑侖、夸西泮，N05CF項下(苯二氮類相關藥物)佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆和右佐匹克隆。

1.4癡呆事件提取 采用《ICH國際醫(yī)學用語詞典》(medical dictionary for regularly activities，MedDRA)首選語(preferred terms，PT)對FAERS不良事件數(shù)據(jù)進行編碼[14]。本研究基于標準MedDRA查詢(standardised MedDRA queries，SMQ)21.2版進行目標“癡呆”事件查詢，SMQ編碼為20000097，包含99個PTs。

2 結果

2.1不良事件報告情況 FAERS數(shù)據(jù)清洗后得到2004—2019年藥品不良事件報告11 450 529例。檢索到23種目標BZDs相關不良事件報告45 834例，其中癡呆事件10 324例(22.52%)。不良事件報告數(shù)排名前5位的BZDs[所有事件報告數(shù)(癡呆事件報告數(shù)，構成比)]分別為：唑吡坦8459例(2809例，33.21%)、阿普唑侖14 336例(2440例，17.02%)、勞拉西泮6101例(2157例，35.35%)、地西泮8816例(1287例，14.60%)、氧異安定2171例(525例，24.18%)。報告基本信息參見表1和圖1。

表1 BZDs相關癡呆事件報告基本信息

圖1 BZDs相關癡呆事件逐年報告數(shù)量

2.2信號檢測結果 按照藥物消除半衰期，分為長效和短效BZDs，長效BZDs指半衰期>20 h，短效BZDs指半衰期≤20 h[16]。23種BZDs中除夸西泮(2例)、溴替唑侖(1例)和普拉西泮(1例)外，其余20種BZDs均檢出信號(表2)，即該類藥物和癡呆事件之間存在關聯(lián)。短效BZDs的信號強度強于長效BZDs(PRR：4.13vs.2.77；ROR：5.14vs.3.12)。

表2 BZDs相關癡呆事件信號檢測結果

2.3藥物使用劑量分析 除氯硝西泮外，其余22種BZDs中，共計2 578例(24.97%)詳細報告的日劑量數(shù)據(jù)，其中右佐匹克隆(124例)無WHO推薦DDD值，未進行PDD/DDD值評價；由于不同給藥途徑WHO推薦DDD值存在差異，三唑侖9例、咪達唑侖3例和氯氮3例缺失給藥途徑，未納入PDD/DDD值評價。夸西泮平均/中位日劑量與WHO推薦值一致，但報告病例數(shù)僅2例；佐匹克隆平均/中位日劑量與WHO推薦值接近，且離散程度較低；咪達唑侖和氧異安定平均日劑量接近WHO推薦值，但離散程度較高；除艾司唑侖外，其余16種BZDs平均日劑量都高于WHO推薦值(PDD/DDD≥2)(表3)。

表3 癡呆事件中BZDs藥品劑量分析

3 討論

3.1報告病例信息 本研究以BZDs為目標藥物，分析其與癡呆事件間的相關性。納入病例平均年齡(51.30±21.69)歲，中位年齡51(35，68.65)歲。BZDs主要適應證為焦慮癥和失眠癥，盡管失眠發(fā)病率與年齡相關，55～64歲失眠發(fā)病率最高，但焦慮癥的發(fā)病率在不同年齡組之間無明顯差異[17-19]。女性焦慮(1.77倍)、失眠(1.47倍)的發(fā)病率均高于男性，本研究納入病例中女性占52.43%，基本符合目標人群流行病學特征[18，20]。為降低自發(fā)報告受外界(如媒體)影響，本研究僅納入健康專家報告病例進行分析。不良事件報告主要來于美國、意大利及法國。癡呆事件年度報告數(shù)量近2年有所增多，每年BZDs相關癡呆事件報告超過1000例；其中阿普唑侖、勞拉西泮、唑吡坦、地西泮及氯異安定的年度報告數(shù)量呈逐年增加趨勢，其他BZDs藥物無明顯趨勢性。

3.2BZDs與癡呆不良事件 BZDs與癡呆的影響機制尚不清楚，可能與BZDs結合GABAα受體的α1、α2、α3或α5調(diào)節(jié)位點增強GABA的抑制作用相關，α2和α3主要介導BZDs抗焦慮作用，而α1介導BZDs鎮(zhèn)靜和遺忘作用，α5則可能與記憶或?qū)W習障礙相關[1]。本研究在20種BZDs中檢出信號，結果顯示，癡呆信號強度排序前十的藥物為氯甲西泮>硝西泮>溴西泮>佐匹克隆>氟硝西泮>勞拉西泮>唑吡坦>三唑侖>氟西泮>氧異安定，因此，長期使用BZDs時應特別注意患者認知能力和行為活動變化情況。

本研究結果提示，短效BZDs與癡呆事件關聯(lián)性強于長效BZDs，與TSENG等[16]研究結果一致。但也有多項研究結果顯示，長效BZDs使用者罹患癡呆的風險高于短效BZDs使用者[HR：1.62 和1.05，95%CI(1.11，2.37)和95%CI(0.85，1.30)][6，8，10]。本研究使用短效BZDs的患者相比長效BZDs使用者，平均年齡更高(53.08歲和42.44歲)，老年人(26.06%和13.04%)及女性(54.47%和43.24%)比例更高。由于高齡與女性均為癡呆的危險因素，不能排除高齡及女性等自然發(fā)病差異的影響[2，4-5]。

BZDs常見鎮(zhèn)靜、眩暈、乏力等不良反應。艾司唑侖在低于WHO推薦的常規(guī)日用量(3 mg·d-1)時可能引起癡呆。右佐匹克隆雖然未進行PDD/DDD值評價，其平均/中位日劑量與說明書建議劑量(2～3 mg·d-1)基本一致，也可引起癡呆。而勞拉西泮、唑吡坦、阿普唑侖等17種BZDs檢出癡呆信號時，平均日劑量值均超過WHO推薦值?；谝豁椃▏巳旱难芯浚珺ZDs使用遵循推薦用法用量時，可顯著降低未來癡呆疾病負擔[21]。同時也有研究表明BZDs可能與癡呆存在劑量反應關系，BZDs每年增加20個定義的日劑量，癡呆風險增加22%[RR：1.22，95%CI(1.18，1.25)][22-23]。然而GRAY等[12]研究結果并不支持這一劑量反應關系，其結果顯示最高暴露劑量組癡呆風險并未顯著增高，且風險低于低、中暴露組。尚無法排除BZDs因日劑量超過WHO推薦值增加癡呆發(fā)生的可能，臨床用藥過程中應重視BZDs使用劑量。

3.3研究局限性 本研究存在一定局限性，由于FAERS數(shù)據(jù)來源于自發(fā)呈報，存在漏報、低報及數(shù)據(jù)缺失現(xiàn)象，因而存在信號低估可能，且難以進行完整的分析(如日劑量、用藥時間等)。其次，由于近期BZDs與癡呆之間的關系為研究熱點，不排除由此產(chǎn)生的激勵效應，因此本研究僅納入健康專家報告，以降低高估風險。最后，研究結果僅提示BZDs與癡呆事件具有統(tǒng)計學關聯(lián)，無法推斷因果關系，仍需前瞻性研究進一步評估。