魏杰 毛薇 許二赫

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome，pSS)是以眼干、口干為主要特征的侵犯外分泌腺體的一種慢性自身免疫性疾病，除累及外分泌腺體外還可累及腺外組織，如累及神經(jīng)系統(tǒng)者約占20%，其中累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)較為少見，且其臨床表現(xiàn)也多種多樣，主要包括中樞性脫髓鞘樣改變、無菌性腦膜炎、頭痛、共濟失調(diào)、帕金森綜合征、視神經(jīng)脊髓炎、認知障礙和抑郁等[1-2]。其中合并帕金森綜合征者更為少見，國外于1993年由Visser等[3]報道了第一例pSS合并帕金森綜合征的病例，國內(nèi)最早于2011由周志華等[4]報道了一例，隨后陸續(xù)有相關(guān)病例報道，但患者臨床表現(xiàn)、影像學特點及對左旋多巴制劑、糖皮質(zhì)激素等治療的反應均不同。本研究通過分析5例pSS合并帕金森綜合征患者的臨床資料，并結(jié)合文獻進行總結(jié)，旨在探討pSS合并帕金森綜合征的臨床特點及可能發(fā)病機制。

1 對象和方法

1.1 對象收集首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院2016年6月至2019年7月診治的pSS合并帕金森綜合征患者5例，所有患者符合pSS診斷標準及帕金森病診斷標準中的帕金森綜合征的診斷[5-6]。

1.2 方法回顧性分析5例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學特點、藥物治療及療效資料。5例均行顱腦MRI檢查，3例行腮腺動態(tài)核素顯像，1例行唇腺活檢，2例行PET-CT檢查，1例行AV-133-PET/CT檢查，3例行美多芭藥物負荷試驗。所有患者行血常規(guī)、紅細胞沉降率、風濕三項+免疫五項、甲狀腺功能、腫瘤標志物、抗核抗體譜、抗中性粒細胞抗體、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體及自主神經(jīng)功能等檢測。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點5例患者中女性4例，男性1例；發(fā)病年齡平均65歲；2例單側(cè)起病，表現(xiàn)為偏側(cè)肢體震顫及強直，3例雙側(cè)起病，表現(xiàn)為對稱的肢體強直及步態(tài)不穩(wěn)等癥狀；1例帕金森綜合征癥狀出現(xiàn)于pSS癥狀之前，3例出現(xiàn)于之后，1例幾乎同時出現(xiàn)臨床癥狀。結(jié)果見表1。

表1 5例pSS合并帕金森綜合征患者的臨床特征

2.2 實驗室檢查5例患者血常規(guī)、紅細胞沉降率、風濕三項+免疫五項、甲狀腺功能、腫瘤標志物、抗中性粒細胞抗體、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體檢測結(jié)果未見異常。其中3例抗SSA抗體陽性，4例抗Ro-52抗體陽性，1例抗SSB抗體、抗Ro-60陽性，1例抗CENP B抗體、抗線粒體抗體M2型抗體陽性(表2)。3例行腰穿檢查，腦脊液免疫球蛋白A、M、G均升高，2例24 h IgG鞘內(nèi)合成率明顯升高。

2.3 美多芭藥物負荷試驗3例給予美多芭250 mg行藥物負荷試驗，對美多芭反應較敏感，另兩例因各種原因未行此試驗。具體結(jié)果見表2。

2.4 影像學檢查3例頭顱MRI檢查顯示基本正?；蛴行〉那幌缎怨Ｋ啦≡睿匆娒黠@腦白質(zhì)病變(圖1、2)，2例存在腦白質(zhì)病變(圖3)，其中1例可見小腦、腦干萎縮(圖4)，病例1行FDG-PET/CT檢查可見雙側(cè)尾狀核頭部代謝輕度減低(圖5)，AV-133-PET/CT檢查可見左側(cè)殼核放射性分布減低(圖6)。病例2行PET-CT檢查顯示右側(cè)額葉和顳葉代謝輕中度減低，雙側(cè)小腦半球代謝中度減低，以右側(cè)為著。具體結(jié)果見表2。

圖1 病例1頭顱MRI T2像可見顱內(nèi)有少許缺血灶圖2 病例3(A)和病例4(B)頭顱MRI T2像未見明顯白質(zhì)脫髓鞘圖3 病例2頭顱MRI T2像可見腦內(nèi)多發(fā)腔隙性腦梗死，腦白質(zhì)變性(箭頭所示)圖4 病例5頭顱MRI Flair像可見明顯白質(zhì)髓鞘表現(xiàn)及腦萎縮(A，箭頭所示)，矢狀位可見明顯小腦及腦干萎縮(B，箭頭所示)

圖5 病例1 FDG-PET檢查示雙側(cè)尾狀核頭部代謝對稱，稍減低(箭頭所示)圖6 病例1 AV-133-PET檢查示左側(cè)殼核放射性分布減低(箭頭所示)

2.5 腺體相關(guān)檢查4例行腮腺動態(tài)核素顯像檢查，結(jié)果顯示均存在腮腺攝取功能或分泌功能受損情況(圖7)。1例行唇腺活檢，可見涎腺小葉萎縮，間質(zhì)內(nèi)散在淋巴細胞和漿細胞浸潤，可見含50個以上淋巴細胞浸潤的聚集灶1個(圖8)。具體結(jié)果見表2。

圖7 病例1腮腺動態(tài)核素顯像示右側(cè)腮腺攝取功能較對側(cè)減低圖8 病例1唇腺活檢示涎腺小葉萎縮，間質(zhì)散在淋巴細胞及漿細胞浸潤，見含50個以上淋巴細胞的聚集灶1個(箭頭所示，HE ×80)

2.6 自主神經(jīng)功能檢測1例存在低位性低血壓，2例膀胱殘余尿量異常，1例肛門括約肌肌電圖檢查結(jié)果異常。具體結(jié)果見表2。

表2 5例pSS合并帕金森綜合征患者輔助檢查結(jié)果

2.7 治療2例單純以震顫起病的患者，最初被診斷為帕金森病，僅給予抗帕金森病藥物，效果不理想，后診斷pSS后加用糖皮質(zhì)激素或免疫調(diào)節(jié)劑后癥狀改善。3例起始給予糖皮質(zhì)激素治療，后期均給予聯(lián)合治療，1例藥物效果較好，1例效果尚可，因病程較長，需進一步長期隨訪觀察，1例效果差。具體結(jié)果見表3。

表3 5例pSS合并帕金森綜合征患者治療及療效

3 討論

該組5例患者中女性4例，男性1例，平均發(fā)病年齡65歲，與既往報道女性多發(fā)且平均發(fā)病年齡為61歲一致；2例為單側(cè)受累，表現(xiàn)為震顫及強直，3例為雙側(cè)受累，表現(xiàn)為對稱的強直及步態(tài)不穩(wěn)等癥狀，這與既往報道的多為強直而不伴震顫的結(jié)果不同；1例帕金森綜合征癥狀出現(xiàn)于pSS癥狀之前，3例出現(xiàn)于之后，1例同時出現(xiàn)；3例頭顱MRI檢查僅見小的腔隙性梗死病灶，未見明顯白質(zhì)脫髓鞘病變，2例有腦白質(zhì)病變，其中1例可見小腦、腦干萎縮，這與既往報道不同，既往報道大部分患者頭顱MRI檢查顯示腦白質(zhì)、紋狀體、蒼白球部位T2及FLAIR高信號，小部分患者頭顱MRI正常[7]。1例行FDG-PET/CT及AV-133-PET/CT檢查顯示存在代謝改變與帕金森病相同。檢索既往病例報道未發(fā)現(xiàn)有Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運體(vesicular monoaminetransporter-2，VMAT2)的相關(guān)影像學檢查。3例行美多芭藥物負荷試驗，對于美多芭反應均較敏感，而既往報道顯示大部分患者對多巴胺類藥物抵抗。

pSS作為一種自身免疫性疾病，當累及到黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)可導致震顫、強直、姿勢平衡異常等帕金森綜合征表現(xiàn)，上述癥狀大多出現(xiàn)于干燥綜合征后數(shù)年。該組5例患者的帕金森綜合征病程相對較長，部分病例進展較慢，而較多累及基底節(jié)區(qū)、小腦、腦干等部位，反映了其發(fā)病機制可能與經(jīng)典的帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病不盡相同或包含多種機制。最初有部分學者認為由抗SSA或抗SSB抗體直接損傷基底節(jié)區(qū)神經(jīng)細胞而導致出現(xiàn)錐體外系癥狀[8]，隨后Hassin-Baer等[9]發(fā)現(xiàn)3例pSS合并帕金森綜合征患者的血清抗β2-GPI抗體均為強陽性，推測該抗體與抗原結(jié)合，在補體參與下形成免疫復合物，沉積在血管壁引起血管炎而出現(xiàn)帕金森綜合征的臨床表現(xiàn)。該組5例患者抗β2-GPI抗體均為陰性，不支持該推斷。另一種假設為炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6以及一氧化氮等激活大腦中的免疫細胞(小膠質(zhì)細胞)，可能促成黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的不可逆凋亡[10]。本組5例患者未發(fā)現(xiàn)相同的免疫相關(guān)抗體，由于未對5例患者行TNF-α、IL等炎癥因子檢測，是否支持以上的機制推測尚不清楚，但其中3例行腰穿檢查發(fā)現(xiàn)均存在免疫球蛋白A、M、G升高，2例24 h IgG鞘內(nèi)合成率明顯升高，表明患者顱內(nèi)存在免疫損傷，但具體通路仍需進一步研究。

本組患者中有1例帕金森綜合征表現(xiàn)出現(xiàn)于干燥綜合征之前，表現(xiàn)為強直少動、靜止性震顫，并對多巴胺能藥物敏感，無絕對排除標準及警示征，行AV-133-PET顯示對應側(cè)殼核后部代謝減低，根據(jù)2015年MDS帕金森病臨床診斷標準，患者符合臨床確診的帕金森病，作者推測帕金森病的發(fā)病可能并非由pSS累及到黑質(zhì)、紋狀體系統(tǒng)后導致，而是兩者可互相增加另一種疾病的發(fā)病風險。近年有研究[10-12]結(jié)果支持作者上述觀點。黃燕等[13]于2007年報道了1例多系統(tǒng)萎縮合并干燥綜合征的患者。本組中病例3反復住院，有小腦功能障礙，同時有體位性低血壓、尿失禁，殘余尿量150 mL，根據(jù)MSA診斷標準符合很可能的MSA；病例5有小腦功能障礙表現(xiàn)，同時有尿急、尿頻，膀胱殘余尿量71.8 mL，顱腦MRI可見小腦、腦干明顯萎縮，符合診斷為可能的MSA，但該患者病程長達9年，且臨床自主神經(jīng)功能受損表現(xiàn)不突出，無體位性低血壓表現(xiàn)，服用免疫抑制劑等治療效果可，預后相對良好，這與典型的MSA預后不良不同，故推測也有pSS合并多系統(tǒng)萎縮的可能，但兩例均未行VMAT2相關(guān)影像學檢查。Heidary等[14]曾報道過pSS并發(fā)小腦、腦干萎縮的病例，這與本組上述兩例相似。此外，亦有pSS導致自主神經(jīng)功能障礙的病例報道，行心臟131I標記間碘芐胍(131I-MIBG)后明確有心臟自主神經(jīng)受損，同時合并有體位性低血壓及膀胱功能受損[15]，但并未診斷為多系統(tǒng)萎縮，這為pSS可能合并多系統(tǒng)萎縮提供了線索。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，干燥綜合征合并帕金森綜合征患者均存在腮腺攝取或分泌功能不同程度損傷，帕金森綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，可同時伴有小腦性共濟失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙等表現(xiàn)。其可能的機制為通過多種炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL等介導，損傷黑質(zhì)處神經(jīng)元，導致帕金森綜合征的出現(xiàn)，pSS合并帕金森綜合征可能為兩個獨立疾病，具體發(fā)病機制及通路仍需進一步探究。