中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會帕金森病及運動障礙學(xué)組

目前，針對帕金森病(Parkinson disease，PD)中晚期的定義和診斷尚未達成共識。臨床通常將PD中晚期定義為患者Hoehn-Yahr(H-Y)分級為3～5級[1]，但H-Y分級忽略了PD的運動并發(fā)癥及非運動癥狀這兩個關(guān)鍵因素。隨著疾病進展，除運動癥狀明顯加重外，中晚期PD患者通常出現(xiàn)運動并發(fā)癥以及非運動癥狀；此外，還可出現(xiàn)左旋多巴抵抗癥狀，包括姿勢不穩(wěn)和跌倒、言語和吞咽困難[2]。亦有學(xué)者認為，出現(xiàn)癥狀波動、異動癥等運動并發(fā)癥為疾病進入中晚期的標志，其特征是至少有下列情況之一：(1)出現(xiàn)左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥，包括癥狀波動和異動癥等；(2)接受左旋多巴治療仍有嚴重影響生活自理能力的癥狀；(3)姿勢反射喪失并導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)和跌倒；(4)出現(xiàn)明顯影響行走的“凍結(jié)”現(xiàn)象；(5)明顯的姿勢異常[3]。由于涉及非多巴胺能通路的改變，傳統(tǒng)的抗PD治療對這些進展期癥狀效果不佳。因此，中晚期PD的治療更為復(fù)雜。

本指南根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)研究、指南、共識等文獻，針對中晚期PD運動癥狀的現(xiàn)有干預(yù)措施進行了總結(jié)。在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下，證據(jù)等級和推薦強度標準參考國際指南、常用標準及牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級和推薦強度系統(tǒng)[4]，并結(jié)合我國國情和可操作性而制定，并根據(jù)治療安全性監(jiān)測及常見不良反應(yīng)評估其使用安全性(表1)。

表1 證據(jù)等級、推薦強度、安全性標準

需要注意的是，循證醫(yī)學(xué)只是選擇干預(yù)措施的其中一個方面，臨床工作中仍需根據(jù)患者個體化需求，綜合考慮干預(yù)手段的可獲得性、價格，以及副作用、患者對治療的耐受性、個人偏好和需求、治療目標等其他因素制定治療方案。

1 運動并發(fā)癥的治療

運動并發(fā)癥是中晚期PD的常見癥狀，包括癥狀波動、異動癥等，其發(fā)病與疾病進展和口服左旋多巴所致的脈沖性刺激有關(guān)。臨床上尚缺乏具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的延緩或改善PD疾病進展作用的藥物，目前治療和預(yù)防策略主要是減少這種間歇性脈沖式多巴胺能刺激作用，給予持續(xù)性多巴胺能刺激(continuous dopamine stimulation)。由于增加左旋多巴的口服劑量常常會增加異動癥發(fā)生的風(fēng)險，對于同時存在癥狀波動和異動癥的患者，治療往往較為棘手。

1.1 癥狀波動主要包括：(1)療效減退(wearing-off)或劑末惡化(end of dose deterioration)：這是癥狀波動最常見的類型，主要表現(xiàn)為每次用藥的有效作用時間縮短，在下一次服藥前癥狀再次出現(xiàn)。(2)開-關(guān)現(xiàn)象(on-off phenomenon)：指癥狀在突然緩解(“開”期)與加重(“關(guān)”期)之間波動，在“開”期，PD癥狀控制好，對左旋多巴治療有反應(yīng)；在“關(guān)”期，多巴胺能藥物作用消失并重新出現(xiàn)癥狀，從而導(dǎo)致運動受限。(3)不可預(yù)測的“關(guān)”期(sudden offs)：指不可預(yù)測的出現(xiàn)PD癥狀，該類型與最后一次左旋多巴制劑的給藥時間無關(guān)。(4)無“開”期(No-on)：指服用左旋多巴制劑后，PD癥狀無改善。(5)“開”期延遲(delayed on-response)：PD患者服用左旋多巴制劑后起效時間延后。臨床工作中需根據(jù)“關(guān)”期出現(xiàn)的時機和方式調(diào)整用藥的時間、劑量及選擇治療策略，以改善困擾患者工作和生活能力的癥狀。

1.1.1劑末惡化的治療：癥狀波動初期，“關(guān)”期是可預(yù)測的，通常出現(xiàn)在上次給藥后(一般為3～4 h)，臨近下次給藥前。針對這類左旋多巴給藥周期末發(fā)生的癥狀減退，一線治療為非侵入性治療，包括：調(diào)整給藥方式、縮短用藥時間間隔、調(diào)整飲食等。也可選用半衰期較長的藥物或制劑〔如多巴胺受體激動劑(dopamine agonists，DAs)和特殊劑型的復(fù)方左旋多巴制劑〕；加用其他類型抗PD藥物；對于已采取最優(yōu)化非侵入性治療仍合并嚴重運動并發(fā)癥的PD患者，可考慮選擇設(shè)備輔助療法(表2)。

表2 中晚期PD劑末惡化的治療

(1)非侵入性治療

1)調(diào)整給藥方式及飲食：在不改變左旋多巴總量的前提下，適當增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量，可有效減少“關(guān)”期時間；另外，左旋多巴的吸收受多種因素影響。高蛋白飲食中的大分子中性氨基酸與左旋多巴在胃腸道和腦內(nèi)存在競爭吸收，從而降低左旋多巴的療效[5]。此外，較低的胃pH值、胃中幽門螺桿菌的存在和小腸中細菌的過度生長，均有可能會干擾左旋多巴的吸收并加重癥狀波動[6]。一些4級證據(jù)研究提示，限制蛋白質(zhì)攝入或者飲食重新分配(4級證據(jù))能一定程度上改善癥狀波動，但其長期效果尚不明確，且可能導(dǎo)致體重減輕和營養(yǎng)不良，臨床實用性有待進一步研究[7-10]。根除幽門螺桿菌可能有利于改善左旋多巴吸收并減少癥狀波動(3級證據(jù))[11]。對于出現(xiàn)劑末惡化的患者，應(yīng)考慮給藥方式和飲食的影響，盡量空腹服藥，避免在服藥時攝入蛋白質(zhì)，并且可以考慮適當增加服藥次數(shù)。

2)加用其他抗PD藥物或者更換藥物劑型

①DAs：DAs有兩種類型，包括麥角類DAs和非麥角類DAs。有研究結(jié)果顯示，卡麥角林[12-13]、溴隱亭[14-15]、培高利特[16-17]等麥角類DAs可能減少“關(guān)”期時間，其中培高利特證據(jù)最為充分(1級證據(jù))，但由于麥角類DAs存在心臟纖維化及瓣膜改變等潛在嚴重副作用，一般不推薦使用[14-17]。多種非麥角類DAs均能有效減少“關(guān)”期時間，包括普拉克索緩釋片[18-19]及速釋片、羅匹尼羅普通片[20-22]及緩釋片[23-24]、羅替戈汀透皮貼劑[20，25-26]、間歇注射阿撲嗎啡[27]和阿撲嗎啡舌下含片[28](上述藥物均為1級證據(jù))。其中間歇注射阿撲嗎啡和阿撲嗎啡舌下含片可用于快速改善“關(guān)”期。目前缺乏吡貝地爾緩釋片治療PD癥狀波動的隨機對照臨床試驗，僅有吡貝地爾舌下含服劑型和靜脈注射劑型兩個小樣本隨機對照雙盲臨床試驗，結(jié)果顯示吡貝地爾舌下含服和靜脈注射劑型能改善“關(guān)”期運動癥狀[29-30]，因此無法做出推薦意見。目前尚無證據(jù)提示某種受體激動劑較另一種療效更優(yōu)。

②左旋多巴制劑：2015年美國上市的左旋多巴/卡比多巴緩釋膠囊(IPX-066)較左旋多巴/卡比多巴標準片、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋能更有效地縮短“關(guān)”期，且不增加令人困擾的異動癥[31-32]。

左旋多巴/卡比多巴泡騰制劑：與左旋多巴/卡比多巴標準片比較，服用泡騰制劑后能使患者更快進入“開”期[33]，但無證據(jù)提示左旋多巴/卡比多巴速效制劑能延長患者總體“開”期時間[34]。

吸入型左旋多巴(CVT-301)：CVT-301批準用于間歇性治療已口服左旋多巴/卡比多巴的PD患者的“關(guān)”期癥狀。在評估其療效和安全性的最大樣本Ⅲ期臨床試驗中，PD患者再吸入CVT-301后10 min內(nèi)運動癥狀改善，癥狀改善持續(xù)約1 h(1級證據(jù))，并且無明顯或者嚴重的不良反應(yīng)。

左旋多巴/外周脫羧酶抑制劑標準片：可有效縮短關(guān)期(1級證據(jù))。

左旋多巴緩釋片：目前暫無左旋多巴緩釋片與安慰劑對比的高質(zhì)量研究。多項高質(zhì)量研究對左旋多巴緩釋片和標準片進行比較，結(jié)果相互矛盾[35-43]，總體證據(jù)提示左旋多巴緩釋片治療癥狀波動有效(2級證據(jù))。緩釋片在延長藥效的同時，有吸收不穩(wěn)定、起效慢、藥效差、加重劑峰異動等缺點[44]，使用時需充分考慮。

③兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：目前所有COMT抑制劑，包括恩他卡朋[45-46]、奧匹卡朋[47-48]、托卡朋均能有效減少癥狀波動。其中恩他卡朋僅通過抑制左旋多巴在外周代謝即可使血清左旋多巴濃度保持穩(wěn)定，并增加進入腦組織藥量，能顯著減少關(guān)期時間(1級證據(jù))；而托卡朋除作用于外周組織外，還能阻止中樞內(nèi)多巴胺降解，提高腦內(nèi)多巴胺生物利用度。但由于托卡朋存在安全性問題(需要監(jiān)測肝功能)，因此不推薦使用(1級證據(jù))。2020年在國外上市的奧匹卡朋是一種作用于外周的COMT抑制劑，具有極高的結(jié)合親和力，體內(nèi)作用較恩他卡朋持久穩(wěn)定，可明顯改善PD患者劑末惡化癥狀，并且不導(dǎo)致明顯異動癥的發(fā)生(1級證據(jù))[47]。

④ 選擇性B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑：雷沙吉蘭和司來吉蘭均為選擇性、不可逆MAO-B抑制劑。多項研究提示雷沙吉蘭能有效減少“關(guān)”期時間(1級證據(jù))[49-51]，其療效與恩他卡朋相似[51]。一項高質(zhì)量RCT研究結(jié)果提示司來吉蘭口崩片(orally disintegrating tablet)治療癥狀波動有效[52]，但另一項RCT研究得出陰性結(jié)果[53](2級證據(jù))，因此其確切療效仍需進一步研究。

沙芬酰胺為可逆性MAO-B抑制劑及谷氨酸釋放抑制劑雙重機制的藥物，已在日本上市。目前研究[54-55]提示沙芬酰胺能縮短“關(guān)”期及延長無令人困擾異動癥的“開”期時間(1級證據(jù))；唑尼沙胺50 mg/d可縮短PD患者的“關(guān)”期時間(1級證據(jù))[56]。

⑤ 腺苷A2A拮抗劑：腺苷A2A拮抗劑伊曲茶堿已在日本和美國上市。多項研究結(jié)果顯示伊曲茶堿能減少“關(guān)”期時間[57-62]，但有一項結(jié)果為陰性的RCT研究[63]。該藥耐受性良好，最常見的副作用為增加異動(程度輕到中度)(1級證據(jù))。

⑥ N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑：關(guān)于金剛烷胺治療癥狀波動的研究僅有結(jié)果矛盾的小樣本RCT(4級證據(jù))。

(2)設(shè)備輔助療法

1)阿撲嗎啡持續(xù)輸注(continuous subcutaneous apomorphine infusion)：研究提示阿撲嗎啡持續(xù)輸注能顯著縮短晚期PD患者“關(guān)”期時間，耐受性好，可廣泛應(yīng)用于運動并發(fā)癥患者的臨床治療，尤其是快速改善“關(guān)”期(1級證據(jù))[64]。由于常見注射部位疼痛、皮下硬結(jié)等不良反應(yīng)，嚴重者甚至可能發(fā)生壞死性潰瘍或脂肪細胞變性、壞死，使用輸注裝置需注意皮膚護理并及時更換導(dǎo)管，另需定期檢測血常規(guī)以排查潛在的自身免疫性溶血性貧血。

2)左旋多巴/卡比多巴腸凝膠持續(xù)輸注(levodopa-carbidopa intestinal gel，LCIG)：左旋多巴/卡比多巴腸凝膠與口服速釋片比較能更有效地縮短“關(guān)”期時間及增加無嚴重異動癥的“開”期時間(1級證據(jù))[65]。但由于與放置經(jīng)皮胃空腸造瘺管相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率較高，該治療必須在有相應(yīng)臨床支持條件的中心使用。

(3)手術(shù)治療：手術(shù)方法主要有腦深部電刺激術(shù)(DBS)和神經(jīng)核毀損術(shù)。DBS手術(shù)靶點主要為蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)和丘腦底核(STN)[66]。多項研究結(jié)果提示，雙側(cè)STN-DBS、GPi-DBS和單側(cè)蒼白球切開術(shù)治療癥狀波動及異動癥有效(1級證據(jù))。由于涉及手術(shù)，其安全性為“需特殊監(jiān)測”。DBS因其微創(chuàng)、安全以及可調(diào)控性而成為目前的主要手術(shù)選擇。目前證據(jù)表明STN-DBS較GPi-DBS在明顯改善癥狀波動和減少抗PD藥物劑量方面更具優(yōu)勢，而GPi-DBS在改善異動癥方面更具優(yōu)勢[67]。針對以減藥為目的的患者建議優(yōu)先考慮STN-DBS；有認知減退或情緒障礙的患者建議優(yōu)先考慮GPi-DBS[68]。但需要注意的是，手術(shù)雖然可以明顯改善癥狀波動，但并不能根治疾病，術(shù)后仍需應(yīng)用藥物治療。

1.1.2“開-關(guān)”現(xiàn)象的治療：“開-關(guān)”現(xiàn)象指PD患者常常突然在“開”期和“關(guān)”期間轉(zhuǎn)換，“開”期和“關(guān)”期變得不可預(yù)測，并且“開”期常伴異動癥。“開-關(guān)”現(xiàn)象機制尚未清楚，臨床治療困難。目前尚無針對“開-關(guān)”現(xiàn)象治療的循證證據(jù)，可考慮使用長效DAs，使血藥濃度更加平穩(wěn)，或皮下持續(xù)輸注阿撲嗎啡或左旋多巴凝膠等治療，若在最佳藥物治療控制不佳情況下，可考慮DBS手術(shù)治療。

1.1.3無“開”反應(yīng)和“開”期延遲的治療：指有癥狀波動的患者在使用左旋多巴后無法轉(zhuǎn)為“開”期和轉(zhuǎn)為“開”期時間延長。治療策略首先應(yīng)調(diào)整膳食，減少蛋白質(zhì)的攝入以及調(diào)整服藥時間(飯前1 h空腹服用)，其他策略包括盡量減少“關(guān)”期(詳見劑末惡化及“開-關(guān)”現(xiàn)象的治療部分)和使用間歇注射阿撲嗎啡[27]、阿撲嗎啡舌下含片[28]等能快速改善“關(guān)”期的藥物。

推薦意見：對于出現(xiàn)劑末惡化的患者，可先嘗試調(diào)整飲食以及給藥方式，包括飲食重新分配和限制蛋白質(zhì)攝入(C級推薦)、根除幽門螺桿菌治療(B級推薦)、減少每次服藥劑量并增加服藥次數(shù)；如果調(diào)整藥物用藥方式和時間不足以有效改善劑末惡化，可考慮更換左旋多巴長效制劑，包括左旋多巴/卡比多巴控釋片(B級推薦)和左旋多巴/卡比多巴緩釋膠囊(A級推薦)；如上述調(diào)整無效，或無法獲得左旋多巴長效制劑，可選擇添加額外藥物，包括DAs(普拉克索緩釋片及速釋片、羅匹尼羅普通片及緩釋片、羅替伐汀透皮貼劑、注射阿撲嗎啡及阿撲嗎啡舌下含片均為A級推薦)、MAO-B抑制劑(雷沙吉蘭A級推薦、司來吉蘭B級推薦，沙芬酰胺及唑尼沙胺均為A級推薦)、COMT抑制劑(恩他卡朋、奧匹卡朋A級推薦，托卡朋不推薦使用)、腺苷A2A拮抗劑(伊曲茶堿A級推薦)以及金剛烷胺(D級推薦)。需注意的是上述部分藥物有可能增加異動癥的風(fēng)險。另外，應(yīng)注意DAs相關(guān)的副作用，老年患者應(yīng)謹慎使用；對于“開-關(guān)”現(xiàn)象的治療可考慮使用長效DAs、皮下注射阿撲嗎啡和左旋多巴凝膠；對于不可預(yù)測的“關(guān)”期、無“開”反應(yīng)或“開”期延遲，除上述策略外，可以考慮增加一種按需補救策略，包括皮下注射阿撲嗎啡、舌下含服阿撲嗎啡、吸入左旋多巴制劑(A級推薦)。對于最優(yōu)藥物治療仍無法改善癥狀波動或者療效不滿意時，可考慮DBS手術(shù)治療(A級推薦)。

1.2 異動癥異動癥(dyskinesia；abnormal involuntary movements)常表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣、肌張力障礙樣動作，可累及頭面部、四肢、軀干。根據(jù)異動癥發(fā)生時相與左旋多巴給藥的關(guān)系，可分為劑峰異動癥(peak-dose dyskinesia)、雙相異動癥(biphasic dyskinesia)、“關(guān)”期肌張力障礙(dystonia)。

1.2.1劑峰異動癥的治療：劑峰異動癥是最常見的異動癥類型，在左旋多巴血藥濃度的高峰期間(用藥1～2 h)出現(xiàn)，與用藥過量或多巴胺受體超敏有關(guān)。輕度的異動癥，如不影響患者日常生活，不需要積極治療。對于令人困擾的異動癥，可嘗試減少多巴胺能藥物的劑量，如果患者不能耐受劑量下調(diào)所致的運動癥狀控制不佳，則選擇添加抗異動癥的藥物。對于已采取最優(yōu)化非侵入性治療仍合并嚴重異動癥的患者，可考慮選擇設(shè)備輔助療法(表3)。

(1)口服藥物

① DAs：一項小樣本RCT[69]研究結(jié)果提示普拉克索可能減輕異動癥(2級證據(jù))，但其對異動癥的確切作用需大樣本高質(zhì)量研究進一步確定。

② NMDA受體拮抗劑：多項研究[70-73]提示金剛烷胺普通片治療異動癥有效(1級證據(jù))。近來兩項隨機對照試驗表明，金剛烷胺緩釋劑型能有效治療異動癥(1級證據(jù))[74-75]。最近，美國食品藥品管理局(FDA)已批準金剛烷胺緩釋劑型用于治療以左旋多巴為基礎(chǔ)藥物的PD患者異動癥。

③ 其他藥物：左乙拉西坦可作用于突觸囊泡糖蛋白2A(synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A)，目前臨床用于抗癲癇治療。關(guān)于該藥治療異動癥是否有效尚無足夠證據(jù)，一項證據(jù)級別較低RCT[76]研究結(jié)果為陽性而另一項證據(jù)級別較高RCT[77]研究結(jié)果為陰性(2級證據(jù))。

氯氮平為非典型抗精神病藥，對治療異動癥有效[78](1級證據(jù))，但由于該藥有引起粒細胞缺乏的風(fēng)險，使用期間需要監(jiān)測相關(guān)指標。

(2)設(shè)備輔助療法：研究結(jié)果顯示，使用LCIG可能減少PD患者的“關(guān)”期及令人困擾的異動癥[65](1級證據(jù))。安全問題同前述。

(3)手術(shù)：具體見“癥狀波動”部分。

1.2.2雙相異動癥的治療：雙相異動癥較為少見，為左旋多巴血藥濃度上升或下降時出現(xiàn)的異動癥，多累及下肢，可表現(xiàn)為刻板的下肢不自主運動、肌張力障礙、步態(tài)異常等。一般通過增加左旋多巴給藥次數(shù)來減少“關(guān)”期前出現(xiàn)異動癥。但增加左旋多巴用量和次數(shù)可能會加重劑峰異動癥?？蓢L試改用緩釋劑型或長半衰期的抗PD藥物，使左旋多巴血藥濃度更加平穩(wěn)；也可嘗試使用抗異動癥藥物治療。對于非侵入性治療效果不佳，應(yīng)考慮設(shè)備輔助治療。詳見“劑峰異動癥的治療”部分。

1.2.3“關(guān)”期肌張力障礙的治療：指左旋多巴血藥濃度下降所致的肌張力障礙，在“關(guān)”期發(fā)生，通常累及四肢，亦可累及面部、頸部或軀干。其治療方法為盡量減少“關(guān)”期，參考“癥狀波動的治療”部分。

推薦意見：在改善患者“關(guān)”期時，注意不能增加令人困擾的異動癥。對于輕度的異動癥，如不影響患者日常生活，不需要積極治療。對于令人困擾的異動癥，需調(diào)整藥物改善患者生存質(zhì)量?？上葒L試減少多巴胺能藥物的劑量，如果患者不能耐受劑量下調(diào)所致的運動癥狀控制不佳，則可適當增加左旋多巴服用次數(shù)、加用金剛烷胺治療(A級推薦)或添加普拉克索(B級推薦)；如療效不佳或不能耐受金剛烷胺的副作用，可考慮加用氯氮平(A級推薦)，但需注意粒細胞缺乏等副作用。除上述策略外，可考慮使用左旋多巴/卡比多巴腸凝膠按需補給(A級推薦)。左乙拉西坦治療異動癥療效不確定(D級推薦)。雙相異動癥或者“關(guān)”期肌張力障礙可通過減少“關(guān)”期時間緩解，具體方法參考“癥狀波動”部分。在最佳藥物治療下效果不滿意時可考慮DBS手術(shù)(A級推薦)治療。

2 左旋多巴抵抗癥狀的治療

隨著PD疾病進展，病變開始累及多巴胺能系統(tǒng)以外的結(jié)構(gòu)，包括腦干和大腦皮質(zhì)，因此患者在進展期可出現(xiàn)對左旋多巴治療效果不佳的運動癥狀，稱為左旋多巴治療抵抗癥狀。

2.1 步態(tài)與平衡障礙由于涉及非多巴胺能通路，步態(tài)和平衡功能障礙的治療非常具有挑戰(zhàn)性，即使多巴胺能藥物治療已調(diào)整至最佳，仍有相當部分患者不能改善相關(guān)癥狀。目前可選策略包括作用于多巴胺能以外遞質(zhì)通路的藥物治療及康復(fù)、手術(shù)治療等(表4、5)。

2.1.1凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)：指盡管有行走的意圖，但短暫、發(fā)作性的行走不能或腳向前行走的步伐明顯減少。當患者試圖向前移動時，患者突然感到腳好像粘在了地面上[79]。FOG是中晚期PD的常見致殘癥狀，但FOG的機制和治療對臨床醫(yī)生仍是巨大挑戰(zhàn)。在治療前首先仔細記錄病史和進行臨床評估以準確診斷FOG并評估其嚴重性。根據(jù)對多巴胺能藥物的反應(yīng)，可將FOG分為多巴胺反應(yīng)性FOG、多巴胺抵抗型FOG和多巴胺能藥物誘發(fā)型FOG。多巴胺反應(yīng)性FOG是最常見的一種，也是臨床醫(yī)生首先考慮的一種類型。該類型FOG通常在“關(guān)”期出現(xiàn)，給予多巴胺能藥物常?？梢跃徑?。隨著疾病進展，部分多巴胺反應(yīng)性FOG發(fā)展為多巴胺抵抗型FOG，這可能歸因于累及非多巴胺能腦部病變，如額葉、藍斑的腎上腺素能和腦橋腳核(PPN)的膽堿能等。多巴胺誘發(fā)型FOG非常罕見，在PD患者中患病率不到5%。多巴胺誘發(fā)型FOG患者常常在夜間(劑末時)步態(tài)改善，而在增加多巴胺能藥物劑量時FOG通常加重(表4)。

表4 中晚期PD患者FOG的治療

表5 中晚期PD患者步態(tài)與平衡障礙的治療

(1)藥物治療

① LCIG：中晚期PD患者常常在“關(guān)”期表現(xiàn)為FOG，該類型FOG往往對多巴胺能藥物有效，因此左旋多巴仍然是治療PD患者FOG的首選[80]。左旋多巴可顯著降低FOG發(fā)作的頻率和次數(shù)[81-82](2級證據(jù))。然而，仍然有許多PD患者的FOG對左旋多巴有抵抗[83]?？崭惯B續(xù)輸注LCIG是治療PD癥狀波動的有效手段。一項小樣本前瞻性研究顯示LCIG治療可改善左旋多巴抵抗的FOG和相關(guān)的跌倒[84](4級證據(jù))。而對于左旋多巴有效的FOG研究證據(jù)較多，幾項回顧性及小樣本前瞻性研究表明LCIG可進一步改善處于“關(guān)”期狀態(tài)的FOG(3級證據(jù))。

② DAs：目前一些證據(jù)級別較低的前瞻性研究顯示普拉克索普通片(4級證據(jù))和羅替戈汀(透皮貼劑)(4級證據(jù))能改善FOG。但其確切的療效仍需進一步高質(zhì)量RCT研究證實。阿撲嗎啡對FOG的作用尚不清楚。但需注意的是DAs也有可能加重FOG[85]。

③ MAO-B抑制劑：小樣本的開放性研究顯示司來吉蘭可改善FOG(4級證據(jù))；而一項以FOG為次要研究終點的RCT研究顯示，與左旋多巴/恩他卡朋以及安慰劑比較，雷沙吉蘭能明顯改善FOG[86](2級證據(jù))。

④ 屈昔多巴和恩他卡朋：目前研究表明，去甲腎上腺素前體——屈昔多巴聯(lián)合恩他卡朋使用可能改善腎上腺素能環(huán)路，從而改善多巴胺抵抗型FOG(4級證據(jù))[87]，但確切療效仍需大樣本隨機對照試驗進一步確認。

⑤ 哌甲酯(Methylphenidate，MPH)：一些小樣本的RCT研究表明，接受STN-DBS手術(shù)治療的患者加用MPH能減少“開”期以及“關(guān)”期FOG的發(fā)作頻率[88](2級證據(jù))。

⑥ 腺苷A2A拮抗劑：一項前瞻性開放性研究顯示伊曲茶堿可改善FOG(4級證據(jù))。

⑦ 抗抑郁藥：日本一項小樣本量研究顯示選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)能改善PD伴抑郁患者的FOG[89](4級證據(jù))。

⑧ 膽堿酯酶抑制劑：2016年一項較高質(zhì)量的RCT研究顯示，利伐斯的明對FOG無明顯改善作用[90](2級證據(jù))。而另一項針對PD癡呆的研究發(fā)現(xiàn)，加蘭他敏能改善FOG[91](4級證據(jù))，但需注意的是其可能加重部分PD患者的震顫。

⑨ 其他藥物：目前尚有采用其他藥物治療FOG的研究，包括金剛烷胺[92-93]以及肉毒毒素[94-95]等，但均為小樣本量4級證據(jù)的研究，且所得結(jié)論尚不一致(4級證據(jù))。一項證據(jù)級別低的隨機對照試驗顯示靜脈使用金剛烷胺不能改善多巴胺能抵抗型FOG(4級證據(jù))[93]。

(2)手術(shù)治療：關(guān)于DBS治療FOG作用研究的靶點主要是STN和PPN，一項Meta分析研究提示，雙側(cè)STN-DBS可改善對多巴胺有效的FOG，并且其療效超過4年，但對多巴胺抵抗型FOG無改善作用(2級證據(jù))。最近一篇臨床綜述總結(jié)了過去10年有關(guān)PPN-DBS的臨床應(yīng)用和效果，結(jié)果顯示PPN-DBS可改善藥物難治性FOG和相關(guān)的跌倒(3級證據(jù))。但由于這些病例來自不同的手術(shù)中心，臨床方法存在很大的差異，如尾側(cè)或頭端PPN，單側(cè)或雙側(cè)植入，高頻或低頻刺激是可能影響預(yù)后的因素，尚不能得出確切的療效。有關(guān)PPN-DBS治療FOG的研究應(yīng)進一步就臨床方案達成共識，只有在PPN-DBS的臨床方案進一步發(fā)展后，再考慮采用多中心隨機對照研究來評估其療效[96]。另外，最近研究顯示300 Hz脊髓刺激(SCS)能改善FOG[97](4級證據(jù))，但該研究僅入組4例患者，需進一步擴大樣本研究確定療效。

(3)無創(chuàng)體外調(diào)控治療：多種無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)和康復(fù)治療可能改善PD患者FOG。無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)。rTMS通過快速變化的磁場產(chǎn)生的電流激活皮質(zhì)神經(jīng)元。最近一項薈萃分析表明rTMS對PD患者的FOG有改善作用(2級證據(jù))[98]。一項前瞻性研究顯示，以輔助運動區(qū)(supplementary motor area，SMA)為靶點進行rTMS治療能改善PD患者的FOG。上述研究結(jié)果表明，SMA刺激可能是PD合并FOG患者合適的靶點，但有待進一步研究證實。一般情況下，tDCS有助于促進皮質(zhì)興奮性。一項雙盲隨機對照研究顯示刺激初級運動皮質(zhì)和左后外側(cè)前額葉皮質(zhì)后，能明顯改善FOG[99](2級證據(jù))。

(4)康復(fù)與運動治療：目前已證明可能有效的PD康復(fù)治療包括：物理與運動治療(physiotherapy and physical activity)、作業(yè)治療(occupational therapy)、言語和語言治療(speech and language therapy)以及吞咽治療(swallowing therapy)。其中，能改善FOG的是物理治療(2級證據(jù))。FOG研究中應(yīng)用最廣泛的物理治療是提示(cueing)，主要通過外部時間或空間刺激來促進步態(tài)的發(fā)起和持續(xù)。使用激光鞋進行提示可明顯減少“關(guān)”期和“開”期的FOG發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間[100]。除此之外，運動跑臺訓(xùn)練、平衡和步態(tài)訓(xùn)練以及舞蹈等[101]亦可改善FOG。但需注意的是，在制定物理治療時應(yīng)考慮癥狀波動情況，減少跌倒。

推薦意見：針對FOG的治療首先應(yīng)評估患者在當前治療下出現(xiàn)FOG的時間，并且確定患者FOG的具體類型。對于多巴胺能反應(yīng)性FOG應(yīng)首先嘗試增加左旋多巴藥物劑量(左旋多巴及左旋多巴/卡比多巴凝膠均為B級推薦)，若不能耐受或療效不滿意可考慮增加其他多巴胺能藥物，如DAs(羅替高汀頭皮貼劑、普拉克索均為C級推薦)、MAO-B抑制劑等(雷沙吉蘭B級推薦，司來吉蘭C級推薦)；若患者主要在“關(guān)”期時出現(xiàn)，可通過盡量減輕癥狀波動的策略來緩解FOG(如考慮縮短給藥間隔等)，具體見“癥狀波動”部分；若患者在夜間出現(xiàn)FOG，則可通過睡前給予緩釋劑型減少夜間“關(guān)”期時間達到緩解FOG目的。非多巴胺能藥物可能改善多巴胺抵抗型FOG，如膽堿酯酶抑制劑(加蘭他敏C級推薦，利伐斯的明B級推薦)、抗抑郁藥物(SSRIs和SNRIs均為C級推薦)、哌甲酯(B級推薦)、屈昔多巴和恩他卡朋聯(lián)合使用(多巴胺抵抗型FOG)(C級推薦)、伊曲茶堿(C級推薦)以級金剛烷胺(D級推薦)。但需注意的是多巴胺能抵抗型FOG并不是完全對多巴胺能藥物無效，對于此類FOG的治療應(yīng)在最佳多巴胺能治療下再考慮加用其他非多巴胺能藥治療。多巴胺誘發(fā)型FOG的治療應(yīng)減少多巴胺能藥物使用，由于DAs可能導(dǎo)致FOG，因此在治療時應(yīng)首先減少DAs用藥，然后再考慮減少左旋多巴制劑的使用。另外STN-DBS(B級推薦)可通過減少多巴胺能藥物使用從而緩解多巴胺能誘發(fā)的FOG。無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)如rTMS(B級推薦)和tDCS(B級推薦)也可能改善FOG。另外，可根據(jù)實際情況選擇物理治療(B級推薦)改善FOG。

2.1.2其他步態(tài)和平衡障礙治療

(1)藥物治療

① 膽堿酯酶抑制劑：膽堿酯酶抑制劑可能通過改善注意力等機制減少跌倒。一項小樣本RCT研究[102]提示多奈哌齊可減少跌倒次數(shù)(2級證據(jù))，但證據(jù)質(zhì)量較低。一項高質(zhì)量的研究[103]提示，利伐斯的明能改善步幅時間變異性(steptime variability)，并可能減少跌倒次數(shù)(2級證據(jù))。目前步幅時間變異性的臨床意義尚不明確。

② 去甲腎上腺素和多巴胺再攝取阻滯劑：一項針對STN-DBS術(shù)后PD患者的研究提示哌甲酯能改善晚期PD患者的行走困難和FOG[104]；另一項小樣本RCT結(jié)果提示哌甲酯不能改善步態(tài)，且有加重運動癥狀、嗜睡和降低生活質(zhì)量的趨勢[105]。對于STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)步態(tài)障礙的患者可考慮使用(2級證據(jù))。

③ NMDA受體拮抗劑：一項小樣本RCT[106]提示美金剛能改善中軸運動癥狀及異動評分，但對步態(tài)及步幅無影響，對PD步態(tài)障礙的作用仍需進一步研究，目前無法做出推薦意見。

④ 腺苷A2A拮抗劑：目前有一項D級證據(jù)[107]提示伊曲茶堿可能改善PD步態(tài)和姿勢穩(wěn)定性(4級證據(jù))，其有效性需進一步研究。

(2)手術(shù)治療：一項小樣本研究提示以STN和GPi為靶點的DBS均能改善步態(tài)和平衡(2級證據(jù))，其中GPi組療效優(yōu)于STN組[108]。具體療效、安全等方面仍需進一步研究。

(3)康復(fù)治療：多種康復(fù)手段可改善PD患者的步態(tài)和平衡功能，如拉伸、步行、運動跑臺訓(xùn)練、舞蹈、太極和在專業(yè)的物理治療師的指導(dǎo)下使用傳統(tǒng)鍛煉器械的訓(xùn)練等物理治療(2級證據(jù))可使PD患者保持平衡，減少跌倒次數(shù)[109]。目前也有一些低質(zhì)量研究表明物理治療、作業(yè)治療和言語治療等聯(lián)合應(yīng)用可減少PD患者跌倒次數(shù)[110]。最新研究顯示rTMS可通過改變皮質(zhì)興奮性，增加運動跑臺訓(xùn)練的益處，改善PD患者步態(tài)[111]。盡管這些物理治療研究文獻大多數(shù)質(zhì)量不高，各研究采用的結(jié)果評估以及物理療法的干預(yù)措施差異較大，但目前這些證據(jù)仍得出一致的結(jié)論：物理治療對于改善PD患者的步態(tài)和平衡功能可能有效。在部分研究中，受試者因參與康復(fù)治療導(dǎo)致跌倒次數(shù)增加，因此對于跌倒高危的患者需謹慎選擇康復(fù)方式。

推薦意見：其他步態(tài)和平衡障礙可能由多巴胺能系統(tǒng)外受累所致，因此在大劑量多巴胺能藥物仍不能改善時，可考慮加用其他藥物，如膽堿酯酶抑制劑(多奈哌濟、利伐斯的明均為B級推薦)和腎上腺素能藥物(STN-DBS后，哌甲酯B級推薦)以及伊曲茶堿(C級推薦)等。但是藥物治療往往對步態(tài)和平衡障礙療效不佳，一些物理康復(fù)治療(B級推薦)也可能是改善步態(tài)和平衡障礙的有效手段。若在上述最佳治療仍不能達到滿意效果，經(jīng)充分評估后可考慮手術(shù)治療(雙側(cè)STN-DBS、GPi-DBS為B級推薦，PPN-DBS為C級推薦)。同時可考慮聯(lián)合使用體外調(diào)控技術(shù)與物理治療治療。

2.2 姿勢異常晚期PD患者可能出現(xiàn)嚴重的中軸姿勢異常，包括：駝背、軀干前屈癥、比薩綜合征(Pisa syndrome)、頸椎前屈等。對左旋多巴反應(yīng)不佳的姿勢異?？煽紤]通過物理治療(B級推薦，2級證據(jù))和矯形器輔助治療改善癥狀，如下坡步行訓(xùn)練能使PD患者維持正常胸廓姿勢[112]。肌肉注射肉毒毒素或利多卡因、STN-DBS可能對部分軀干前屈的患者有效[113]，但目前研究均為病例報道和小樣本開放試驗，證據(jù)有限(表6)。

表6 中晚期PD患者姿勢異常的治療

2.3 言語和吞咽障礙隨癥狀加重，言語和吞咽障礙在中晚期PD患者中更為明顯，目前尚無有效的治療藥物，可采取針對言語功能和吞咽功能的康復(fù)治療改善癥狀，如勵-協(xié)夫曼言語治療(B級推薦，3級證據(jù))[114-115]、大聲朗讀和唱歌可能有效。另外，吞咽功能訓(xùn)練和視頻輔助吞咽功能訓(xùn)練等可改善PD患者吞咽功能，并且研究發(fā)現(xiàn)[116]視頻輔助吞咽功能訓(xùn)練較傳統(tǒng)吞咽功能訓(xùn)練更為有效(Ⅲ級推薦，C級推薦)。

臨床工作中需根據(jù)患者個體情況選擇治療方案，盡量避免因用藥導(dǎo)致的運動癥狀加重。

執(zhí)筆者：王麗娟、陳海波、張玉虎

參與討論專家(按姓氏筆畫排序)：

萬新華(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、王麗娟(廣東省人民醫(yī)院)、王堅(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、王含(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、王青(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院)、王春喻(中南大學(xué)湘雅二院)、王振福(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心)、王曉平(上海交通大學(xué)附屬同仁醫(yī)院)、王濤(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、王銘維(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、葉民(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院)、葉欽勇(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院)、盧宏(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、盧曉東(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院)、樂衛(wèi)東(四川省人民醫(yī)院)、馮濤(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院)、田玉玲(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、劉衛(wèi)國(南京腦科醫(yī)院)、劉藝鳴(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)、劉春風(fēng)(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、劉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、劉振國(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)、許二赫(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、孫圣剛(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、孫相如(北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、朱曉冬(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、肖勤(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、鄒海強(中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)、吳云成(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院)、吳卓華(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、吳逸雯(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、張玉虎(廣東省人民醫(yī)院)、張克忠(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、張寶榮(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)、張振濤(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)、張振馨(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、陳生弟(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、陳先文(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、陳偉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院)、陳玲(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、陳彪(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、陳海波(北京醫(yī)院)、陳蕾(天津市環(huán)湖醫(yī)院)、邵明(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院)、沈岳飛(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬院)、蘇聞(北京醫(yī)院)、羅曉光(深圳市人民醫(yī)院)、羅蔚鋒(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、承歐梅(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、金莉蓉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、楊任民(安徽中醫(yī)藥大學(xué))、楊新玲(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、胡興越(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院)、郭紀鋒(中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院)、徐評議(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、顧平(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、唐北沙(中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院)、高中寶(中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心)、陶恩祥(中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院)、黃衛(wèi)(南昌大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、商慧芳(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、梁秀齡(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、梁戰(zhàn)華(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、崔桂云(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、彭國光(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、焦玲(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、蔣雨平(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、程焱(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、謝安木(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)、靳令經(jīng)(同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院)、蔡曉杰(北京醫(yī)院)、薛崢(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院)