陳丹 綜述 蘇毅，姚浩 審校

中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科，四川 成都 610083

嵌合抗原T (chimeric antigen T cell，CAR-T)細胞療法常用于惡性血液病的治療，作為新的治療方式，其相關(guān)并發(fā)癥的臨床管理也面臨著新的挑戰(zhàn)[1]。CAR-T 細胞治療的副作用包括細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)、神經(jīng)毒性、腫瘤釋放綜合征和移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)，以上癥狀均需住院治療[2]。其中，CRS可分為中度至重度，中度患者在門急診即可處理，而伴隨多器官衰竭的重度副反應患者則需要轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護室(ICU)進行治療[2]。護理人員作為臨床一線工作者，是較早發(fā)現(xiàn)和鑒別以上癥狀和患者狀態(tài)急性改變的人員。因此，深入理解和認識該病的副作用及其臨床表現(xiàn)和對應的處理策略，將會大大提高接受CAR-T細胞治療患者臨床治療效果的安全性和有效性。本文對接受CAR-T 細胞治療后發(fā)生中度至重度副作用的惡性血液病患者的臨床管理進行了總結(jié)。

1 CRS

CRS是指外源輸注的T細胞在體內(nèi)開始擴增時被激活并釋放大量細胞因子引發(fā)全身炎癥反應后表現(xiàn)出的一系列癥狀，是導致接受CAR-T治療患者需要住院治療的主要因素[2]。根據(jù)癥狀嚴重程度不同，CRS可分為Ⅰ～Ⅴ級(表1)，當患者發(fā)生CRS 時，體內(nèi)白介素-6 (IL-6)會明顯升高，同時會伴隨IL-10 等其他細胞因子的表達量增高[3]。CRS的其他指標包括乳酸脫氫酶、C 反應蛋白(CRP)以及鐵蛋白的升高，這些指標預示著炎癥進展，而鐵蛋白的升高則比較緩慢[2-3]。盡管這些指標不絕對反映CRS的嚴重程度，但可提示患者炎癥反應的持續(xù)時間。CRS 的惡性程度與患者接受CAR-T治療前的腫瘤負荷密切相關(guān)，越高的腫瘤負荷，其發(fā)生CRS的可能性越高。

表1 CRS分級標準

1.1 診斷發(fā)生CRS患者常常表現(xiàn)為高熱，體溫在38℃～40℃之間，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。對乙酰氨基酚并不能緩解高熱癥狀，高熱患者常伴隨心動過速和寒戰(zhàn)等癥狀[4]?；颊邥憩F(xiàn)出食欲減退、惡心和嘔吐等癥狀，這些癥狀在其他CRS癥狀減輕的情況下還會持續(xù)數(shù)周，部分患者會出現(xiàn)肌肉疼痛和頭痛癥狀[4-5]。以上癥狀一般在細胞輸注的第二天開始出現(xiàn)，持續(xù)時間可從數(shù)天至數(shù)周(表1)。嚴重的CRS 癥狀包括血管滲漏綜合征和低血壓，常出現(xiàn)在細胞輸注后第4～7天[2]。隨著CRS 造成的炎癥反應，毛細血管的高滲透性造成液體從血管滲至肺臟和間質(zhì)組織中，從而造成血管內(nèi)耗竭，最終會導致或加重已存在的低血壓狀況，以此往復的惡性循環(huán)會造成肺水腫，患者需要從鼻部插管提供呼吸支持[6]。CRS也可導致凝血酶原時間(PT)、部分凝血酶原時間(PTT)延長和纖維蛋白原水平降低等嚴重的凝血障礙[7]。也有患者會因凝血異常造成的嚴重出血等不常見情況。CRS 造成的炎癥反應會引起血流動力學的改變，從而引起腎血流量減少、腎小球濾過率降低，最終會引起腎臟的急性損傷和腎衰[8]。腎衰可從中度(如肌酐輕度升高，引起藥物清除困難)至重度(需要透析)，而細胞因子產(chǎn)物的增多也會對腎小球造成直接損傷[6，8]。部分發(fā)生重度CRS反應的患者會出現(xiàn)巨噬細胞活化綜合征或嗜血細胞淋巴細胞增多癥的狀況，患者表現(xiàn)出持續(xù)穩(wěn)定高熱、肝脾腫大、重度凝血障礙、鐵蛋白、甘油三酯和轉(zhuǎn)氨酶的升高等癥狀[4，9]。

1.2 治療CRS 是由CAR-T 細胞在體內(nèi)增殖和破壞CD19 陽性的惡性腫瘤細胞時產(chǎn)生的炎癥反應[3-4，10]。CRS是可逆性的炎癥反應過程，針對其治療的主要原則是在控制相關(guān)癥狀的基礎上對T細胞的活性和效率不造成影響，這就需要在對癥治療和保持CAR-T細胞功能之間找到合適的平衡點[11]?？寡椎耐瑫r會破壞T細胞對惡性腫瘤細胞的殺傷能力，但不處理又可能會導致多器官衰竭甚至死亡[2，5]。一線治療方式常為對癥治療，如采用營養(yǎng)劑和止吐藥來止吐，疼痛嚴重者需靜脈輸注阿片類藥物止痛?；颊叱霈F(xiàn)血壓降低時，在靜脈補液后應盡快利用血管升壓素進行治療，從而最小化發(fā)生大面積肺水腫的風險。炎癥反應會引起D-二聚體增加，在區(qū)別彌散性血管內(nèi)出血后，可通過輸注冷凝蛋白來維持纖維蛋白原水平在150 mg/dL以上，新鮮冷凍血漿可用來處理PT/PTT延長造成的凝血問題[5，7]。部分患者會需要輸血來維持血小板的量在20×109以上，當合并出血時，該閾值要相應提高[2，4，7]，當患者出現(xiàn)多器官衰竭時再采用其他治療手段(表2)。

表2 CRS癥狀及臨床管理措施

1.2.1 托珠單抗托珠單抗是靶向IL-6 受體的人源化單克隆抗體，當其與受體結(jié)合后，可阻止IL-6 與靶細胞的結(jié)合和炎癥反應的產(chǎn)生，由于其不是直接作用于T 細胞，因此被認為對T 細胞功能無長期影響[12]。托珠單抗雖然具有很好的耐受性，但在部分極端病例中可導致肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高以及中性粒細胞減少癥，因此在輸注前可預防性給予患者對乙酰氨基酚和苯海拉明[2，5]。托珠單抗可迅速解決不適癥狀，用藥后24～48 h可退熱，之后很短的時間內(nèi)血氧和血壓即可恢復至正常水平[6]。托珠單抗的臨床用藥指征包括低血壓以及心率加快、呼吸功能障礙和缺氧等呼吸狀況惡化需要氣管插管時[12]。

1.2.2 甲強龍甲強龍可直接抑制T細胞的活化從而減少炎癥反應，由于其是直接作用于T細胞，因此使用后可能會影響CAR-T細胞的功能。因此，甲強龍只適用于針對托珠單抗等藥物無效時才采用[5，11-12]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

2.1 診斷CAR-T 細胞輸注后會出現(xiàn)特殊性神經(jīng)系統(tǒng)(central newous system，CNS)癥狀。無論患者是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在患者腦脊液中均可檢測到CAR-T 細胞，部分患者會出現(xiàn)獨特的腦部疾病，如出現(xiàn)幻覺、意識混亂和譫妄等癥狀，發(fā)病雖然迅速，但持續(xù)時間較短，極個別患者會出現(xiàn)表現(xiàn)性失語，個別重度病例中患者由于重度CNS 反應會造成喪失意識數(shù)天[13](表3)。

2.2 治療目前尚無逆轉(zhuǎn)該神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的方法，只能對癥治療，所有患者均能得到緩解并且無長期影響。對第一批出現(xiàn)CNS反應的患者進行CT和核磁掃描以及腰椎穿刺檢測，結(jié)果均未見異常，部分患者之前有出現(xiàn)過癲癇，后續(xù)可能會再次出現(xiàn)[10]。因此，本中心會評估有較高概率出現(xiàn)癲癇的患者在出現(xiàn)CNS時即預防性給予左乙拉西坦直至CNS癥狀得到緩解。另外，本中心有患者在治療后第8天出現(xiàn)意識混亂和失語癥狀，具體表現(xiàn)為時間和地點的間歇性意識混亂。其癥狀包括表現(xiàn)性失語和表達含糊不清，具體監(jiān)測時可以經(jīng)常性檢查神經(jīng)系統(tǒng)檢查及對時間及空間認知的恢復，以上癥狀持續(xù)至移植后16 d才完全恢復正常。

3 B細胞發(fā)育不良的診斷及治療

靶向CD19 的CAR-T 主要針對表達CD19 的細胞，其中也包括正常的B細胞，因此，接受CART-19治療的患者會出現(xiàn)B 細胞發(fā)育不良的癥狀[9]。B 細胞發(fā)育不良會由于B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白的數(shù)量減少而導致低丙種球蛋白血癥[14]。免疫球蛋白會識別異源蛋白，并啟動免疫系統(tǒng)來清除它們。免疫球蛋白G (IgG)含有75%～80%的免疫球蛋白，患者可每個月靜脈輸注免疫球蛋白來維持IgG 水平在500 mg/dL，從而預防IgG 缺乏引起的感染風險[6，9](表3)。當患者出現(xiàn)B 細胞發(fā)育異常時，需要進行靜脈輸注免疫球蛋白來維持體內(nèi)的免疫球蛋白水平。

4 腫瘤裂解綜合征的診斷和治療

腫瘤細胞的快速死亡會導致以高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥為表現(xiàn)的腫瘤溶解綜合征，如果不及時處理，會引發(fā)急性腎功能衰竭[15]。對于腫瘤負荷較高的患者在進行CAR-T 細胞治療前一定要特別重視，可給予別嘌呤醇，在治療的同時需每天監(jiān)測患者尿酸和電解質(zhì)變化[5，15](表3)。

表3 CAR-T治療不同副作用的臨床管理

5 移植物抗宿主病的診斷和治療

當移植的(供者)淋巴細胞識別受者為異源細胞時會導致免疫反應，即移植物抗宿主病(GVHD)，其最主要的靶器官為皮膚(皮疹)、胃腸道系統(tǒng)(腹瀉)和肝臟(高膽紅素血癥)[16]。對于異基因造血干細胞移植患者，特別是在接受CAR-T 細胞治療前已經(jīng)接受過造血干細胞移植的患者，要特別注意GVHD 的發(fā)生[16](表3)?；颊叩募毎Ｊ占怨┱撸瑢τ诨罨腡細胞，如CAR-T細胞可導致GVHD，當然，接受干細胞移植的患者可能已經(jīng)經(jīng)歷過GVHD。但需要注意的是，治療GVHD 的主要藥物是甲強龍，而甲強龍對T細胞的增殖又有很大的影響[5，16]。目前，在本中心接受CAR-T細胞治療的患者均未發(fā)生GVHD。

6 總結(jié)

CAR-T患者的出院標準包括24 h體溫正常，輸血時間在兩周以上，或者頻率更低，以及維持足夠的水合能力[5，17]。在出院前，醫(yī)務工作者需對重癥CRS 患者進行全面評估以保證患者能夠安全出院，對于病情比較復雜的患者，可能需要繼續(xù)留院治療。對于粒細胞缺乏的患者，需在出院時帶藥，如左氧氟沙星，進行預防感染?？紤]到患者護理等問題，特別是需要治療的長途患者，應在出院前就考慮路途和居家治療時所需的藥物等物品的準備，如準備6 周左右的左氧氟沙星和抗真菌藥物等[18]。因為大多數(shù)患者在出院時會伴隨粒細胞缺乏，因此患者家屬應學會識別感染的預防以及何種情況需要用到藥物處理?；颊咝杳績芍艿介T診進行隨訪直至其達到回家恢復的標準。

患者及其家屬的心理護理有著十分重要的作用[17]，本中心的患者會有專門的醫(yī)生指導患者如何應對治療中可能會出現(xiàn)的各種情況以及對新環(huán)境的適應，從而保持與護理計劃的一致性，也可增加患者與醫(yī)生及護理之間的信任。對于難以配合醫(yī)生工作的患者，也可以通過多學科團隊(MDT)來提供更加全面的心理咨詢[19]，從而能夠讓患者及其護理者更愿意嘗試CAR-T細胞這種新的治療方式。

對于CAR-T 細胞治療的患者一定要告知該治療方式的副作用(如CRS)和治療效果之間的平衡。雖然CRS程度直接受到輸注前患者疾病狀態(tài)的影響，但其不會對CAR-T 細胞的抗腫瘤效果產(chǎn)生影響[20]。醫(yī)護團隊需明確告知患者，該治療方式可能不會出現(xiàn)嚴重的CRS，即便出現(xiàn)也不會對治療效果產(chǎn)生影響。但部分常規(guī)護理政策(如中心導管的插管和取用)會因醫(yī)院而異，除了白血病多次復發(fā)帶來的壓力之外，患者及家屬還要對各種處置措施的改變進行適應。醫(yī)護人員自身對處置方式和流程的熟練程度將給患者的治療安全和壓力帶來直接影響。為了解決這些壓力，本中心對中心導管和鼻飼護理等常規(guī)操作流程提供了紙質(zhì)版材料，從而讓家屬和患者對治療和護理方式的改變進行學習。

CAR-T 細胞治療是針對多種腫瘤的一種新型免疫治療方式，隨著該治療方式的普及，醫(yī)護團隊需要學習與之相關(guān)的各種副反應和毒性的臨床管理知識。利用循證醫(yī)學知識來指導這些并發(fā)癥的評估、鑒定和管理，可為腫瘤患者提供更為安全有效的臨床管理。了解CAR-T 細胞治療的作用原理，就會對CRS、神經(jīng)毒性、GVHD、腫瘤裂解綜合征和B細胞發(fā)育等不良出現(xiàn)的起因、癥狀和治療措施有更加深刻的理解，也可以提高對該病的臨床管理知識。最終，類似CAR-T細胞治療這種新的免疫治療方式，可產(chǎn)生一系列獨特的臨床特征，也最終會形成相應的解決辦法。而治療期間和治療后的整體管理，以及門診、住院和家庭環(huán)境的多方位護理協(xié)調(diào)可大大提高患者的生活質(zhì)量以及針對該病的管理經(jīng)驗。