蘇文，李虹偉，李衛(wèi)萍，陳暉

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂繼發(fā)血栓形成是患者發(fā)生急性心肌梗死（AMI）的病理基礎(chǔ)，而纖維蛋白原在血栓形成的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。凝血瀑布啟動(dòng)后，纖維蛋白原會(huì)在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄缘睦w維蛋白單體，同時(shí)，血小板激活、聚集、黏附與相互交聯(lián)的纖維蛋白單體共同形成白色血栓，纖維蛋白單體彼此共價(jià)交聯(lián)，繼續(xù)作為支架網(wǎng)羅血液中的紅細(xì)胞與血小板，最終形成紅色血栓，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻塞和急性心肌缺血[1]。纖維蛋白原水平可反映急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度[2]，而且穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者血纖維蛋白原水平升高增加了其發(fā)生心肌梗死和遠(yuǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。纖維蛋白原可在一定程度上預(yù)測(cè)AMI 患者的短期預(yù)后[5-7]，但關(guān)于纖維蛋白原水平對(duì)AMI 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚不清楚。本項(xiàng)研究主要探討AMI 患者纖維蛋白原水平與病情嚴(yán)重程度和遠(yuǎn)期心原性死亡的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)選取2013年1 月1日至2020年1 月31日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科住院的AMI 患者4 298例，AMI 診斷依據(jù)《第四版心肌梗死通用定義》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除不能獲得入院時(shí)纖維蛋白原指標(biāo)、肺栓塞、下肢靜脈血栓患者共308例后，共納入患者3 990例，其中包括ST 段抬高型心肌梗死患者1 967例，非ST 段抬高型心肌梗死2 023例。

1.2 研究方法

臨床基本資料收集：記錄患者的年齡、性別、身高、體重、既往病史、血壓、心率、冠狀動(dòng)脈造影情況、出院用藥等，心肌肌鈣蛋白I、N 末端B型利鈉肽原選取住院期間監(jiān)測(cè)結(jié)果的峰值，其他化驗(yàn)數(shù)據(jù)均為入院24 h 內(nèi)獲得的血標(biāo)本結(jié)果。采用法國(guó)STA全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)血漿纖維蛋白原水平。

分組：根據(jù)患者入院24 h 以?xún)?nèi)的纖維蛋白原水平，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)上人數(shù)等分的方法，將纖維蛋白原水平按納入的AMI 患者人數(shù)等分為3組：纖維蛋白原≤2.62 g/L組（n=1 337）、纖維蛋白原2.63～3.44 g/L組（n=1 335）、纖維蛋白原≥3.45 g/L組（n=1 318）。

隨訪：所有患者出院后均每月進(jìn)行隨訪，以電話或門(mén)診隨訪方式記錄患者的重要心血管事件、是否死亡及死亡原因（心原性或非心原性死亡）。研究終點(diǎn)預(yù)先設(shè)定為發(fā)生心原性死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)不滿(mǎn)足正態(tài)分布，以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)方法分析組間差異。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗(yàn)比較組間差異。通過(guò)Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來(lái)評(píng)估纖維蛋白原對(duì)心原性死亡的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的基線及臨床資料比較（表1）

表1 三組患者的基線及臨床資料比較[例(%)，中位數(shù)(P25,P75)]

與纖維蛋白原≤2.62 g/L組和纖維蛋白原2.63～3.44 g/L組比較，纖維蛋白原≥3.45 g/L組患者年齡較大、女性居多，既往高血壓、糖尿病比例較高，入院時(shí)正在吸煙者比例較低，診斷為ST 段抬高型心肌梗死患者比例較低，三支病變較為多見(jiàn)，接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者比例較低，出院時(shí)服用抗血小板藥物、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑、他汀類(lèi)藥物患者比例較少，血紅蛋白偏低、血小板計(jì)數(shù)偏高、糖化血紅蛋白偏高、低密度脂蛋白膽固醇偏低，N 末端B 型利鈉肽原峰值及左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%患者比例明顯升高（P均＜0.05）。

2.2 三組AMI 患者累計(jì)心原性死亡率比較（圖1）

圖1 三組急性心肌梗死患者累積生存率比較

中位隨訪時(shí)間為2.1（1.0，4.0）年。3 990例患者在隨訪過(guò)程中共發(fā)生347例心原性死亡終點(diǎn)事件，其中，纖維蛋白原≤2.62 g/L組有82例（6.1%）；纖維蛋白原2.63～3.44 g/L組有95例（7.1%）；而纖維蛋白原≥3.45 g/L組有170例（12.9%），該組患者心原性死亡率高于其他兩組（P均＜0.05）。

2.3 AMI 患者發(fā)生心血管死亡事件的預(yù)測(cè)因子分析（表2）

表2 急性心肌梗死患者發(fā)生心血管死亡事件的預(yù)測(cè)因子分析

用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，在校正相關(guān)協(xié)變量（年齡、性別、體重指數(shù)、陳舊性心肌梗死史、高血壓史、糖尿病史、吸煙、ST 段抬高型心肌梗死診斷、TIMI 評(píng)分、三支病變、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、出院用藥、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇）后，纖維蛋白原仍是AMI 患者發(fā)生心原性死亡事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=1.23，95%CI：1.04～1.46，P=0.017）。同時(shí)，分析中顯示：年齡（HR=1.05，95%CI：1.03～1.08，P＜0.001）、TIMI評(píng)分（HR=1.29，95%CI：1.16～1.44，P＜0.001）、三支病變（HR=2.96，95%CI：1.18～7.42，P=0.021）、抗血小板藥物的應(yīng)用（HR=0.07，95%CI：0.03～0.16，P＜0.001）也與AMI 患者遠(yuǎn)期預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：基線纖維蛋白原水平較高的AMI患者冠狀動(dòng)脈病變較重、心功能較差，遠(yuǎn)期心原性死亡率較高。且校正其他危險(xiǎn)因素后，纖維蛋白原是AMI 患者發(fā)生心原性死亡事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

纖維蛋白原是參與AMI 病理生理過(guò)程的重要因子，其作為凝血因子參與冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成過(guò)程，是凝血瀑布效應(yīng)中的重要一環(huán)；另一方面，也有研究顯示纖維蛋白原具有促發(fā)炎癥反應(yīng)的作用，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)其他炎癥因子的合成和釋放，募集單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在病變部位聚集，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變的進(jìn)展[9-11]。既往研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的纖維蛋白原水平顯著高于非冠心病人群[12]。纖維蛋白原水平升高與心血管疾病發(fā)病率升高密切相關(guān)[13]，并可反映冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度[2,14-16]。本研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原升高增加AMI 患者遠(yuǎn)期心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步拓寬了纖維蛋白原的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于纖維蛋白原是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)、易得的指標(biāo)，在AMI 患者入院時(shí)發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原升高，應(yīng)警惕患者可能出現(xiàn)的心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)早期規(guī)范化治療和必要的監(jiān)測(cè)隨訪。

本研究中AMI 患者基線纖維蛋白原水平升高與遠(yuǎn)期不良預(yù)后之間的相關(guān)性，一方面可能與纖維蛋白原在冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展及斑塊破裂繼發(fā)血栓過(guò)程中所發(fā)揮病理作用有關(guān)，升高的纖維蛋白原促使了患者心肌缺血的加重和未來(lái)再發(fā)心血管事件，因而導(dǎo)致不良預(yù)后。另一方面也不能除外纖維蛋白原水平升高本身只是AMI 患者病情較重的一個(gè)標(biāo)志，本研究結(jié)果可見(jiàn)纖維蛋白原≥3.45 g/L組患者老年女性比例較高，既往合并癥較多，三支病變較為多見(jiàn)，住院期間N 末端B 型利鈉肽原峰值明顯升高，左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%患者比例明顯升高，與既往文獻(xiàn)中所報(bào)道纖維蛋白原升高的患者人群基線特征基本一致[2,6,17]，以上均反映了該組患者本身體質(zhì)較弱、病情較重、預(yù)后不佳，在急劇的冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成及炎癥反應(yīng)迅速激活狀態(tài)下，纖維蛋白原的升高可能只是一種表現(xiàn)形式。目前我國(guó)心血管病患病率持續(xù)上升，心血管病死亡率居高不下[18]，未來(lái)需要更加深入的臨床及基礎(chǔ)研究評(píng)估纖維蛋白原升高與AMI 患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后之間是否存在因果關(guān)系，以及探索降低AMI 患者纖維蛋白原的干預(yù)治療能否為患者帶來(lái)遠(yuǎn)期獲益。

本研究存在的局限性在于，第一，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，盡管通過(guò)多因素回歸分析校正了部分危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果仍可能會(huì)受到其他未知混雜因素的影響。第二，本研究回顧性收集患者住院期間臨床資料，只能考慮入院基線纖維蛋白原水平，無(wú)法獲得該指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)的動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)，可能會(huì)在一定程度上影響對(duì)纖維蛋白原臨床價(jià)值的準(zhǔn)確評(píng)估。第三，在冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成過(guò)程中不僅僅涉及纖維蛋白原的參與，其他凝血纖溶相關(guān)指標(biāo)也參與了AMI 發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并可能會(huì)影響到對(duì)纖維蛋白原研究結(jié)果的分析。

綜上，纖維蛋白原水平能反映AMI 患者病情的嚴(yán)重程度，纖維蛋白原是AMI 患者遠(yuǎn)期發(fā)生心原性死亡事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突