宮明蓮綜述，毛懿、柳景華審校

慢性完全閉塞（CTO）病變經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是當代心臟介入治療中最復雜的操作之一。支架內(nèi)慢性完全閉塞（IS-CTO）在CTO 中占5%～25%[1-4]，是 CTO 病變介入治療中難度最高、最有挑戰(zhàn)性的病變。IS-CTO 的危險因素、病理機制及冠狀動脈造影特征與非IS-CTO 不同[5]，其特殊的病理機制導致導絲及球囊通過困難，因此血管開通率較低。隨著雜交策略的應(yīng)用，IS-CTO 的血管開通率較前明顯升高，但仍低于非IS-CTO 的血管開通率。IS-CTO PCI 后再狹窄和再閉塞的發(fā)生率較高，且IS-CTO 是晚期血運重建的獨立預測因素。

1 冠狀動脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的流行病學

Christopoulos 等[1]發(fā)表的一項注冊研究顯示，支架內(nèi)再狹窄（ISR）所致的IS-CTO 發(fā)生率為10.9%；Abbas 等[2]一項納入78例患者的研究顯示，ISR 所致的CTO 發(fā)生率為25.0%；Wilson 等[4]報告的349例CTO PCI 中，ISR 的發(fā)生率為14.9%；Werner 等[3]通過文獻回顧及Meta 分析發(fā)現(xiàn)，ISR 所致的CTO 發(fā)生率為5%～10%。然而，目前PCI 后支架內(nèi)再閉塞的真實發(fā)生率不得而知。

2 冠狀動脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的介入現(xiàn)狀

2.1 冠狀動脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療成功率

IS-CTO PCI 一直被認為與較低的血管開通率相關(guān)。Abbas 等[2]研究了一組在裸金屬支架時代（占研究人群的25%）接受IS-CTO PCI 的患者，其PCI 成功率低于原位血管CTO 患者（63% vs.70%），導絲通過困難是兩組PCI 失敗的主要原因，但在IS-CTO組，球囊不能通過及不能充分擴張的發(fā)生率更高。Werner 等[3]報道，IS-CTO組患者盡管應(yīng)用逆向策略，但PCI 成功率仍然低于原位血管CTO組（70%vs.85%）。Abdel-Karim 等[6]發(fā)表的一項小樣本研究顯示，由于導絲通過困難，IS-CTO PCI 成功率僅71%。在de la Torre Hernandez 等[7]一項納入233例IS-CTO 患者的單中心研究中，PCI 成功率為82%。隨著新技術(shù)、新器械的出現(xiàn)以及雜交策略的使用，IS-CTO PCI 成功率得到明顯提高。在PROGRESS 注冊研究中，IS-CTO 在CTO 中占10.9%，其中三分之一應(yīng)用逆向策略，PCI 成功率雖然高達86%，但仍低于原位血管CTO組（90.3%）[1]。

2.2 冠狀動脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的病理機制

ISR 所致IS-CTO 與ISR 的形成機制一樣，是由于支架彈性回縮、支架膨脹不全、病變未完全覆蓋、長支架或小支架、支架斷裂等因素引起平滑肌細胞增生（新生內(nèi)膜增生），從而導致支架內(nèi)完全閉塞[8]。裸金屬支架更容易發(fā)生ISR[9]，隨著藥物洗脫支架的應(yīng)用，ISR 的發(fā)生率已經(jīng)大幅降低。由ISR引起的CTO，其閉塞段主要是由堅硬且致密的纖維組織構(gòu)成，因此與其他原因所致的CTO 不同，其閉塞段微通道較少，這也是應(yīng)用較軟的錐形導絲會失敗的原因[10]。然而在某些情況下，支架內(nèi)膜增生表現(xiàn)為一種島狀增生，因此導絲很容易不受控制地滑入內(nèi)膜下，即使穿過支架后重新到達遠段真腔，也會導致后續(xù)球囊及其他器械輸送困難。

某些支架內(nèi)閉塞是由先前置入的支架形成的血栓機化所致，即支架內(nèi)血栓所致IS-CTO。支架置入時一些機械性因素比如支架貼壁不良、遠段夾層、慢血流或無復流，以及急性冠狀動脈綜合征置入支架均可引起支架內(nèi)血栓形成。早期支架內(nèi)血栓所致的支架內(nèi)閉塞的比例尚不明確。如上所述，支架內(nèi)閉塞可由支架內(nèi)膜增生、支架內(nèi)血栓形成兩種機制導致，或二者兼有（圖1）。

圖1 冠狀動脈支架內(nèi)慢性完全閉塞病變介入治療特點

3 冠狀動脈支架內(nèi)慢性完全閉塞的造影特征

支架內(nèi)閉塞的機制不同時，其冠狀動脈造影顯示的特征也有所不同（圖1）。ISR 所致的支架內(nèi)閉塞近段纖維帽多表現(xiàn)為錐形殘端，存在島狀結(jié)構(gòu)的閉塞病變中，部分病例存在可視的微通道，這就是應(yīng)用CrossBoss 導管（波士頓科學公司，美國）更容易通過支架內(nèi)閉塞病變的機制。支架內(nèi)血栓所致的支架內(nèi)閉塞，冠狀動脈造影顯示為近段纖維帽模糊，閉塞段不存在島狀結(jié)構(gòu)，通常為支架內(nèi)的完全閉塞，通常閉塞近段纖維帽位于支架近段入口。支架內(nèi)閉塞病變的血管開通率相對較低，這與其特殊的病理機制有關(guān)[11]：（1）閉塞段的支架存在著膨脹不全或貼壁不良，導絲更容易進入內(nèi)膜下，且島狀結(jié)構(gòu)的存在也更容易使導絲滑入內(nèi)膜下，從而導絲通過閉塞段失?。唬?）支架斷裂，支架結(jié)構(gòu)的破壞甚至一個支架絲的存在都會導致導絲以及其他器械輸送困難，在迂曲的血管中尤其困難；（3）長時間的CTO 病變多為致密堅硬的纖維組織和鈣化組織構(gòu)成，增加了導絲、球囊以及其他器械通過的難度，這對于術(shù)者更加具有挑戰(zhàn)性。

4 提高冠狀動脈支架內(nèi)慢性完全閉塞經(jīng)皮冠狀動脈介入治療成功率的策略

Christopoulos 等[1]開展的一項多中心研究表明，雜交策略可有效提高IS-CTO 的PCI 成功率，與原位血管 CTO 相比，IS-CTO PCI 具有相似的技術(shù)成功率（89.4% vs.92.5%，P=0.43）和操作成功率（86.0%vs.90.3%,P=0.31）。該研究顯示，IS-CTO 最常用的導絲通過方法是正向?qū)Ыz升級技術(shù)（41.1%），其次是逆行策略（31.4%），夾層再進入真腔的比例為27.4%；54.4%的IS-CTO 患者使用CrossBoss 導管，而原位血管CTO 患者中CrossBoss 導管使用率為26.7%。

與原位血管 CTO 不同，IS-CTO 無論采用正向還是逆向?qū)Ыz升級技術(shù)，盡量使用操控性與扭矩性較好的導絲，減少使用聚合物護套類導絲，以避免導絲進入支架下或者血管內(nèi)膜下結(jié)構(gòu)。CrossBoss 導管的使用可以作為IS-CTO PCI 的首選策略。

如何提高IS-CTO PCI 的成功率？或許新器械CrossBoss 導管的應(yīng)用會帶來新的希望。雜交策略在全球的廣泛應(yīng)用奠定了CrossBoss CTO 導管在CTO PCI 中廣泛使用的基礎(chǔ)，當CrossBoss 導管的頭端越過閉塞病變段以后，可以使用Stingray 球囊及Stingray 導絲(波士頓科學公司，美國)，最終使導絲進入血管真腔。FAST-CTO 研究確定了CrossBoss CTO 導管在CTO PCI 中的應(yīng)用；該研究表明，采用CrossBoss CTO 導管不但可以提高手術(shù)成功率，還可縮短手術(shù)時間，減少對比劑的使用，而且不增加不良事件的發(fā)生風險[12]，但該研究排除了ISCTO 患者。一項歐洲多中心研究探索了CrossBoss CTO 導管在復雜、難治性CTO 患者中的應(yīng)用，首次提到了CrossBoss CTO 導管在IS-CTO PCI 中的有效應(yīng)用，但僅1例IS-CTO 患者應(yīng)用CrossBoss 系統(tǒng)成功開通血管[13]。隨后許多小樣本研究證實了CrossBoss CTO 導管在IS-CTO PCI 中的有效性。例如，Papayannis 等[14]報道,在應(yīng)用CrossBoss CTO 導管的IS-CTO PCI 中，成功率達到83%；Wilson 等[4]報道應(yīng)用該方法的IS-CTO PCI 成功率可達到90%。此后，CrossBoss CTO 導管在IS-CTO PCI 中的應(yīng)用比例越來越高。Christopoulos 等[1]報告，CrossBoss導管在IS-CTO PCI 中的使用率為54.4%，最終技術(shù)成功率為89.4%；Wilson 等[4]的研究顯示，應(yīng)用CrossBoss 導管時，只要遠段纖維帽位于閉塞的支架內(nèi)或者支架末端，88%的病例可實現(xiàn)真腔到真腔的通過策略，因此可避免應(yīng)用夾層重新再進入技術(shù)。CrossBoss 導管的成功基于以下事實：支架結(jié)構(gòu)會阻止器械進入血管內(nèi)膜下腔，從而使導管的鈍頭通向遠端血管真腔；另外，CrossBoss 導管的應(yīng)用降低了PCI 操作時間，來自英國的IS-CTO 注冊研究報道，應(yīng)用CrossBoss 導管后通過閉塞支架的中位時間為8 min[4]。CrossBoss 導管在IS-CTO 患者中的應(yīng)用價值仍需進一步研究來證實。

5 改善冠狀動脈支架內(nèi)慢性完全閉塞經(jīng)皮冠狀動脈介入治療預后的方法

成功的冠狀動脈 CTO 介入治療可以減少患者遠期主要不良心血管事件的發(fā)生率[15]。與原位血管CTO 相比，IS-CTO PCI 的長期預后并不樂觀，主要不良心血管事件和再次血運重建發(fā)生率均高于原位血管PCI。Azzalini 等[5]進行的一項多中心注冊研究共納入899例CTO 患者（IS-CTO 患者111例，原位血管CTO 患者788例），中位隨訪471 d 時，與原位血管CTO組相比，IS-CTO組的主要不良心血管事件（20.8% vs.13.9%，P=0.07）和再次血運重建發(fā)生率（16.7% vs.9.4%，P=0.03）均明顯高于原位血管CTO組，且IS-CTO 是主要不良心血管事件和再次血運重建的獨立危險因素。來自西班牙的一項ISCTO 注冊研究共納入233例患者，中位隨訪20 個月時，再次血運重建發(fā)生率為15%。與非CTO PCI相似，ISR 是IS-CTO PCI 遠期發(fā)生再狹窄事件的獨立危險因素[7]。

進一步優(yōu)化治療對于減少IS-CTO PCI 后主要不良心血管事件及再次血運重建也至關(guān)重要。防治相關(guān)危險因素是基本措施，IS-CTO PCI 后患者應(yīng)嚴格控制血壓、血糖及血脂水平，同時要戒煙、限酒、適量運動等。對于此類極高?；颊撸褂米畲竽褪軇┝克☆愃幬锫?lián)合依折麥布治療后低密度脂蛋白膽固醇水平如果仍未達標，推薦聯(lián)合使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑[16]。越來越多的臨床醫(yī)生開始重視氯吡格雷抵抗問題[17]，并根據(jù)細胞色素P4502C19（CYP2C19）基因多態(tài)性指導噻吩吡啶類抗血小板藥物的臨床應(yīng)用。對于攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的冠心病患者，PCI后可將氯吡格雷更換為新型 P2Y12受體拮抗劑，如替格瑞洛或普拉格雷。適當延長雙聯(lián)抗血小板治療時程可使因 ISR 再次置入支架的患者獲益[18]。

對于一些復雜病變，在手術(shù)操作中應(yīng)根據(jù)病變特點盡可能地使用一些有利的成像技術(shù)和設(shè)備，如血管內(nèi)超聲（IVUS）和光學相干斷層掃描（OCT），用來指導介入治療并評價其效果。OCT 能更加清楚地顯示血管壁情況，以便對治療方案做出更好的決策。有研究表明，IVUS 可以提供有關(guān)IS-CTO機制的重要信息（用小球囊預擴張后），更重要的是可優(yōu)化支架置入，以最大程度地降低后續(xù)隨訪期間不良事件的發(fā)生風險[19]。該研究為一項納入3 192例患者的隨機臨床研究，比較IVUS 指導的支架置入術(shù)（IVUS 指導組）與冠狀動脈造影指導的支架置入術(shù)（冠狀動脈造影指導組）預后。隨訪15 個月時，IVUS 指導組的主要不良心血管事件(6.5%vs.10.3%；OR=0.60，95% CI：0.46～0.77，P＜0.0001)和再次血運重建發(fā)生率(4.1% vs.6.6%，OR=0.60，95% CI：0.43～0.84，P=0.003)顯著低于冠狀動脈造影指導組，心原性死亡（0.5% vs.1.2%，OR=0.46，95% CI：0.21～1.00，P=0.05）和支架內(nèi)血栓形成（0.6%vs.1.3%，OR=0.49，95% CI：0.24～0.99，P=0.04）也低于冠狀動脈造影指導組，說明IVUS 指導的支架置入術(shù)明顯優(yōu)于冠狀動脈造影指導的支架置入。來自韓國的一項多中心CTO 注冊研究表明，IVUS 指導的CTO PCI 與較低的支架內(nèi)血栓形成風險及長病變靶病變血運重建有關(guān)[20]。另一項韓國研究比較IVUS 指導下IS-CTO PCI 與原位血管CTO PCI 的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的5年靶血管失敗率（11.0%vs.10.7%，P=0.99）和靶血管重建率（4.2% vs.3.7%，P=0.81）無明顯區(qū)別；這說明，IVUS 指導優(yōu)化ISCTO PCI 可以獲得與原位血管CTO PCI 相似的長期療效[21]。IVUS 與OCT 在IS-CTO PCI 中的應(yīng)用有助于術(shù)者減少技術(shù)及操作上的失誤，從而降低ISR 的發(fā)生率，并可通過使用多模態(tài)成像來了解首次支架置入失敗的病因，協(xié)助導絲通過，使用輔助方法來優(yōu)化支架的擴張，以爭取獲得最佳的手術(shù)結(jié)果。血流儲備分數(shù)也是一項介入指導技術(shù)，用于評估PCI后靶血管血流改善的程度及預測PCI 后ISR 的發(fā)生。既往的研究證實，血流儲備分數(shù)的應(yīng)用可降低PCI后再次血運重建的發(fā)生率[22]。已成功開通IS-CTO的患者如有癥狀，應(yīng)及時就診，及早發(fā)現(xiàn)再狹窄，及時診治，以免發(fā)展成長段的IS-CTO。相信隨著對ISR 病理生理學機制的深入研究和科學技術(shù)的進步，我們能找到更加科學、有效的預防和治療手段。

總之，盡管近年來隨著新技術(shù)及新器械的應(yīng)用，在高手術(shù)量CTO 中心IS-CTO PCI 獲得了令人欣慰的成功率，但是改善IS-CTO PCI 的長期預后仍是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。對于IS-CTO 患者，應(yīng)該用更多的時間、精力以及更加細致的PCI 技術(shù)來開通病變，必須給予更加科學、有效的預防和治療手段，以改善其預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突