張帥綜述，侯劍峰審校

在慢性收縮性心力衰竭的治療上，盡管目前取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，但仍然需要更先進(jìn)的方法來(lái)治療和管理終末期心力衰竭。2009～2016年，我國(guó)28 家心臟移植中心共上報(bào)2 149例心臟移植數(shù)據(jù)[1]，這僅僅是我國(guó)等待心臟移植的終末期心力衰竭患者中的很少一部分。另外，有相關(guān)研究表明，我國(guó)心力衰竭患者的總體疾病認(rèn)知程度較差[2]。左心室輔助裝置（LVAD）的應(yīng)用為這些短期死亡率高又不能及時(shí)進(jìn)行心臟移植的患者帶來(lái)了福音。但是，目前LVAD還不能作為心臟移植的替代治療。未來(lái)LVAD 的研發(fā)應(yīng)該提高其生物相容性，以減少植入后不良事件的發(fā)生[3]。

1 左心室輔助裝置的原理和發(fā)展

LVAD 的基本原理是通過(guò)左心室心尖插管將血液引出，在LVAD 血泵提供的動(dòng)力下，將血液通過(guò)主動(dòng)脈插管輸送至主動(dòng)脈，通過(guò)以上的輔助循環(huán)來(lái)減輕左心室負(fù)荷。LVAD 發(fā)展至今，已有三代產(chǎn)品應(yīng)用于臨床。

第一代LVAD 即搏動(dòng)式隔膜泵，它的核心結(jié)構(gòu)是一個(gè)柔韌性材料的囊腔，囊腔的一側(cè)是隔膜，囊腔兩端連接進(jìn)、出導(dǎo)管，并在兩接口處分別放置單向閥門，以保證血液?jiǎn)蜗蛄鲃?dòng)；驅(qū)動(dòng)裝置通過(guò)氣體或液體對(duì)隔膜施加外力以產(chǎn)生搏動(dòng)，造成腔內(nèi)壓力的順序性變化，完成泵血功能；其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，體積大，不能完全植入體內(nèi)，經(jīng)皮膚進(jìn)出身體的導(dǎo)線管道易發(fā)生感染；其單向閥門易損耗，并且易在此處形成血栓，耐久性差，現(xiàn)已很少應(yīng)用于成人心室輔助。目前仍然應(yīng)用于臨床的搏動(dòng)泵例如，Berlin EXCOR（Berlin Heart，德國(guó)）主要適用于兒科患者等待心臟移植的過(guò)渡期。

第二代LVAD 即恒流泵，為連續(xù)流葉輪血泵，此類血泵的葉片通過(guò)機(jī)械軸承安裝在血泵轉(zhuǎn)子上，轉(zhuǎn)子帶動(dòng)葉片旋轉(zhuǎn)，從而推動(dòng)血液沿螺旋線方向前向運(yùn)動(dòng)。恒流泵進(jìn)一步可分為軸流泵和離心泵。目前在臨床上應(yīng)用的主要是HeartMate Ⅱ（Abbott，美國(guó)）、MicroMed DeBakey VAD（MicroMed Cardiovascular，美國(guó)）等軸流泵。軸流泵由于自身體積小，葉輪需以7 000～12 000 轉(zhuǎn)/min 的速度旋轉(zhuǎn)才能產(chǎn)生足夠的推力，由此帶來(lái)的剪切力是造成溶血和血管性血友病因子斷裂的主要原因[4]。盡管如此，軸流泵具有體積小、結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、與血液的接觸面積小等優(yōu)點(diǎn)，目前正成為心臟移植前過(guò)渡支持治療和終生治療的主流心室輔助裝置類型。

第三代LVAD 以懸浮技術(shù)為特點(diǎn)，因此凡采用磁懸浮和（或）液力懸浮技術(shù)研發(fā)的LVAD 均可稱為第三代LVAD，其一般具有懸浮和驅(qū)動(dòng)兩個(gè)系統(tǒng)，以離心泵為主，由于不存在軸承，降低了傳統(tǒng)上軸承的磨損、發(fā)熱以及軸承密封處血栓的發(fā)生率。其中，HeartWare HVAD（Medtronic，美國(guó)）是以磁懸浮和液力懸浮為設(shè)計(jì)特點(diǎn)的離心泵，是第一個(gè)可完全放置在心包腔內(nèi)而不需要腹膜外泵袋的LVAD。HeartMate Ⅲ（Abbott，美國(guó)）是以全磁懸浮為設(shè)計(jì)特點(diǎn)的新型第三代LVAD，具有更好的生物相容性，植入后不良事件的發(fā)生率更小[5]。迄今為止，鮮有HeartMate Ⅲ發(fā)生泵內(nèi)血栓的病例報(bào)道。

2 左心室輔助裝置的臨床應(yīng)用及植入后收益

不同類別的LVAD 具有不同的植入適應(yīng)證、內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及泵血方式，對(duì)于非住院患者的長(zhǎng)期機(jī)械循環(huán)輔助，有以下兩個(gè)指征[6]：（1）作為藥物治療不能控制的終末期心力衰竭患者進(jìn)行心臟移植前的過(guò)渡治療，直至獲得供體器官；（2）作為因并發(fā)癥或年齡過(guò)大而不能進(jìn)行心臟移植的終末期收縮性心力衰竭患者的終生治療。

由于病情會(huì)隨時(shí)發(fā)生惡化或者好轉(zhuǎn)，因此LVAD 作為過(guò)渡治療還是終生治療，要依據(jù)病情變化以及植入后的情況而定。LVAD 植入后往往短時(shí)間內(nèi)即可改善患者的血流動(dòng)力學(xué)，包括增加心輸出量、降低心室充盈壓、降低肺動(dòng)脈壓以及肺血管阻力[7]。但是部分患者LVAD 植入術(shù)后會(huì)經(jīng)歷不同程度的抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙和睡眠障礙，影響患者的生活質(zhì)量[8]。

3 左心室輔助裝置植入后血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估及調(diào)節(jié)

雖然離心泵和軸流泵泵血的機(jī)制不同，但是它們的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)可采用一致的原則進(jìn)行評(píng)估。心室壓力容積曲線可以很好地評(píng)估不同泵速所產(chǎn)生的血流壓力，并評(píng)估對(duì)心室的持續(xù)性卸負(fù)荷效應(yīng)[9]。但由于是一種侵入性比較大的操作，實(shí)際應(yīng)用并不廣泛。目前臨床上通常使用超聲心動(dòng)圖斜坡試驗(yàn)來(lái)調(diào)定恒流泵泵速以達(dá)到最佳的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)（使肺毛細(xì)血管楔壓＜15 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）[10]。

4 左心室輔助裝置植入后抗凝及抗血小板治療

4.1 術(shù)后抗凝及抗血小板治療

LVAD 植入術(shù)后1 d 如無(wú)明顯出血，即開始普通肝素治療，并逐漸延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間，術(shù)后24～72 h 內(nèi)開始應(yīng)用阿司匹林，使患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)到設(shè)備所要求的目標(biāo)值[11]。盡管推薦使用普通肝素作為患者服用華法林前的過(guò)渡治療，但是在HeartMate Ⅱ臨床研究中，約有29%的患者未使用肝素作為過(guò)渡；與使用肝素的患者相比，未使用肝素的患者因出血而輸血的比例降低50%[12]。而且有研究顯示，未使用肝素作為橋接的患者，腦卒中發(fā)生率下降[13]，因此HeartMate Ⅱ植入術(shù)后是否應(yīng)采用肝素作為橋接治療存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)針對(duì)LVAD 植入后腦血管并發(fā)癥的Meta 分析顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥物可降低腦卒中發(fā)生率[13]。專家共識(shí)推薦使用阿司匹林（81～325 mg/d）進(jìn)行長(zhǎng)期抗血小板治療，另可根據(jù)相應(yīng)植入設(shè)備廠商的推薦，在此基礎(chǔ)上添加其他抗血小板藥物，例如雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷等[11]。

4.2 長(zhǎng)期抗凝管理

指南推薦使用維生素K 拮抗劑（VKA）作為L(zhǎng)VAD 植入后的長(zhǎng)期抗凝藥物，使患者的INR 長(zhǎng)期維持在植入設(shè)備所要求的目標(biāo)范圍內(nèi)。VKA 治療的個(gè)體差異較大，INR 在治療范圍內(nèi)的時(shí)間（TTR）只有31%～51%?；颊咦詼y(cè)凝血功能會(huì)提高其TTR，但是尚不清楚這是否會(huì)影響患者的預(yù)后[14]。LVAD 植入后患者不僅需要長(zhǎng)期抗凝，而且應(yīng)該加強(qiáng)抗凝藥物的日常管理。

5 左心室輔助裝置植入后相關(guān)不良事件及處理措施

國(guó)際機(jī)械循環(huán)輔助協(xié)會(huì)的報(bào)告顯示，血泵植入1年內(nèi)常見(jiàn)的不良事件發(fā)生率從高到低依次為出血、感染、心律失常、呼吸衰竭以及腦血管意外[15]。不良事件可以分成以下三類[16]：（1）血泵及其附屬結(jié)構(gòu)相關(guān)并發(fā)癥，例如血泵功能不全、控制器故障等；（2）患者自身心臟相關(guān)并發(fā)癥，例如心律失常、瓣膜反流等；（3）血泵-患者接觸面相關(guān)并發(fā)癥，例如感染、腦血管意外、泵內(nèi)血栓等。LVAD 設(shè)計(jì)和后期藥物管理的主要目的在于降低第三類不良事件的發(fā)生率。

5.1 出血

LVAD 植入后最常見(jiàn)的不良事件為出血，主要是由于凝血系統(tǒng)中凝血蛋白、血小板、血管性血友病因子異常所導(dǎo)致。有學(xué)者指出，患者植入LVAD后乳酸脫氫酶水平＞ 500 IU/L 且持續(xù)增高、無(wú)下降趨勢(shì)，高度提示存在出血事件[17]。LVAD 植入后2周內(nèi)由于內(nèi)源性凝血途徑激活，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血途徑相關(guān)因子（Ⅻ因子、Ⅺ因子、緩激肽釋放酶原）的消耗[18]。同時(shí)，血漿組織因子、E-選擇素以及循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附因子表達(dá)水平升高，表明LVAD植入可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，啟動(dòng)外源性凝血途徑[19]。內(nèi)、外源性凝血途徑的激活導(dǎo)致凝血因子大量消耗，因此患者在術(shù)后容易引發(fā)出血。

除了凝血因子的消耗，LVAD 植入后患者常因大量丟失血管性血友病因子多聚體而罹患獲得性血管性血友病[20]。此類凝血障礙會(huì)加重鼻黏膜和胃腸道黏膜的動(dòng)靜脈畸形出血。目前尚未完全明確動(dòng)靜脈畸形的發(fā)生機(jī)制，但認(rèn)為微血管水平上缺少搏動(dòng)性血流以及氧化應(yīng)激與之相關(guān)[21]。針對(duì)以上出血并發(fā)癥，相關(guān)管理指南指出，術(shù)后應(yīng)暫緩并逐漸恢復(fù)抗凝治療[11]。對(duì)于出血所引起的貧血，可予以紅細(xì)胞輸注，但須權(quán)衡患者將來(lái)心臟移植后發(fā)生同種異體免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于嚴(yán)重的胃腸道出血，推薦使用內(nèi)鏡評(píng)估檢查并予以局部止血治療[22]。

5.2 感染

血泵相關(guān)感染十分常見(jiàn)，并且與不良預(yù)后相關(guān)。大部分的感染始于經(jīng)皮導(dǎo)線進(jìn)出體內(nèi)部分的淺層組織，但是可以遷延數(shù)月進(jìn)展為深層組織感染[23]。現(xiàn)在認(rèn)為，血泵相關(guān)感染引起的敗血癥是導(dǎo)致遠(yuǎn)期死亡的主要原因，導(dǎo)線周圍組織感染診斷后6 個(gè)月和12個(gè)月內(nèi)，敗血癥發(fā)生率大約分別為8%和18%[15,24]。雖然血行感染可導(dǎo)致患者死亡，但感染患者若能及時(shí)接受心臟移植，臨床預(yù)后與大部分移植患者仍然相似[25]。目前，關(guān)于預(yù)防LVAD 植入后感染的推薦治療策略大多來(lái)自于專家意見(jiàn)，因此很難尋找出具有最佳證據(jù)的治療方案。

5.3 腦血管意外

LVAD 植入后腦血管意外（缺血性或出血性腦卒中）的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良結(jié)局，包括殘疾、自主能力喪失甚至死亡，發(fā)生率約為0.19/人年。相對(duì)而言，缺血性腦卒中的發(fā)生率較高，但出血性腦卒中的致殘率或致死率更高[15]。因出血而暫時(shí)停用抗凝藥物，會(huì)增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，即使兩種事件的發(fā)生間隔長(zhǎng)達(dá)4 個(gè)月[26]。一項(xiàng)針對(duì)HeartWare HVAD 植入后發(fā)生腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估研究顯示，平均動(dòng)脈壓＞90 mmHg、INR ＞3.0 以及阿司匹林劑量＜81 mg/d 會(huì)增加出血性腦血管意外的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而降低平均動(dòng)脈壓不僅可減少出血性腦卒中發(fā)生率，同時(shí)不會(huì)增加缺血性腦卒中的發(fā)生率[27]。

5.4 右心衰竭

大多數(shù)終末期心力衰竭患者存在不同程度的右心衰竭，但是嚴(yán)重的右心功能不全是LVAD 終身治療的禁忌證，因?yàn)?0%～40%的LVAD 植入后患者早期會(huì)出現(xiàn)急性右心衰竭，從而延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間并增加圍術(shù)期死亡率[28]。另外，LVAD 植入后遲發(fā)型右心衰竭已成為難以治療的臨床難題，影響患者的生存率和生存質(zhì)量。未來(lái)可以利用相應(yīng)的參數(shù)建立完整的右心衰竭風(fēng)險(xiǎn)模型，并以此篩選出術(shù)后右心衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，從而進(jìn)一步篩選出LVAD 的最佳適應(yīng)人群。

6 我國(guó)左心室輔助裝置研究進(jìn)展

我國(guó)LVAD 的研究開展相對(duì)較早。1965年上海第二醫(yī)學(xué)院研發(fā)出我國(guó)首個(gè)心室輔助裝置。1978年，我國(guó)召開的第一次人工心臟會(huì)議推動(dòng)了心室輔助治療的研究發(fā)展。我國(guó)主要LVAD 的研發(fā)進(jìn)展見(jiàn)表1。

表1 我國(guó)左心室輔助裝置的研發(fā)進(jìn)展

7 展望

在LVAD 成為心臟移植的替代治療之前，必須要克服以上主要不良事件的發(fā)生，使之可以長(zhǎng)期穩(wěn)定地進(jìn)行輔助循環(huán)；而且在降低不良事件發(fā)生率的基礎(chǔ)上，應(yīng)做到體積更小、耐久性更好、可完全植入（無(wú)線電能傳輸）、反饋機(jī)體的生理需要并自動(dòng)調(diào)節(jié)泵速，以滿足患者的日常生活需要，使患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步提升。近年來(lái)，我國(guó)LVAD 的研發(fā)取得了突破性進(jìn)展,其有效性及安全性也在臨床試驗(yàn)中得到證明。鑒于我國(guó)存在的龐大心力衰竭人群，在心臟移植供體稀缺的情況下，LVAD 作為終末期心力衰竭患者的有效治療手段，其國(guó)產(chǎn)化可降低醫(yī)療費(fèi)用。未來(lái)我國(guó)LVAD 的發(fā)展還要著重于跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)的積極合作，促進(jìn)產(chǎn)、學(xué)、研一體化深度融合，繼續(xù)向高端醫(yī)療器械領(lǐng)域前進(jìn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突