趙 茗，謝立新(綜述)，王常樂(審校)

(1.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，河北 石家莊 050051；2. 河北醫(yī)科大學教學實驗中心病原生物學實驗室，河北 石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院病原生物學教研室，河北 石家莊 050017)

菲氏軍團菌是軍團菌屬家族中的主要病原體之一，可感染人體呼吸系統(tǒng)并引起炎癥性疾病[1]。已有報道顯示，人體吸入被菲氏軍團菌污染的氣溶膠或濕潤空氣后，可引起高熱、咳嗽、寒戰(zhàn)、肌痛、胸痛、惡心嘔吐等臨床癥狀[1-2]，但對其引起疾病的機制尚未充分了解與認識。因此，本綜述結(jié)合已發(fā)表的相關(guān)研究，圍繞菲氏軍團菌的主要致病因子特征、菲氏軍團菌致病因子與其誘導宿主免疫反應，以及菲氏軍團菌感染、免疫反應與炎癥性疾病三者之間的關(guān)系等內(nèi)容，對該菌引起炎癥性疾病的致病機制進行初步分析與探討。

1 菲氏軍團菌及其主要致病因子特征

菲氏軍團菌是革蘭陰性桿菌，屬非嗜肺軍團菌。目前，國內(nèi)外關(guān)于菲氏軍團菌的研究尚處于起步階段，其危害尚不容小覷。因其血清1群(ATCC 35072，龐提阿克熱菲氏軍團菌，Legionella feeleii Pontiac fever,LfPF)1981年在加拿大自動汽車工廠導致大規(guī)模龐提阿克熱(Pontiac fever)爆發(fā)而首次被報道并引發(fā)廣泛關(guān)注[3-4]。此外，LfPF也曾被報道出感染2例免疫功能缺陷患者，引起二者肺炎并導致其中1例患者死亡[1,5]。相繼，菲氏血清2群軍團菌(ATCC 35849，軍團病菲氏軍團菌，L. feeleii Legionnaires′ disease,LfLD)同樣在臨床多次被證實能夠引起人體軍團病(Legionnaires′ disease)并導致死亡[1,4]。目前，菲氏軍團菌引起龐提阿克熱或軍團病的致病機制尚未闡明，對其生物學特性與毒力因子性狀的研究也多為觀測性實驗結(jié)果。研究報道，將細菌濃度為109/mL菲氏軍團菌液注射至豚鼠體內(nèi)，該菌能夠表現(xiàn)出對宿主動物的致死能力。然而，當其被暴露在一系列導致細菌毒力因子活性減弱的不利因素后，豚鼠不再死亡[1]?；谝寻l(fā)表菲氏軍團菌致病因子的研究報道，對菲氏軍團菌宿主細胞內(nèi)增殖、鞭毛及其毒力特性、胞內(nèi)多糖物質(zhì)等主要致病因子特征進行闡述與分析。

1.1宿主細胞內(nèi)增殖 軍團菌屬胞內(nèi)寄生菌，能夠在不同宿主細胞內(nèi)生長繁殖，不同種類的軍團菌種表現(xiàn)出在哺乳動物巨噬細胞、上皮細胞及阿米巴原蟲內(nèi)不同的增殖能力[5]。其中，嗜肺軍團菌、菲氏軍團菌、橡樹嶺軍團菌、杜莫軍團菌、博杰曼軍團菌及約旦軍團菌在宿主細胞質(zhì)內(nèi)增殖時，可形成不同形態(tài)的胞內(nèi)菌落[1]。

Dot/Icm IVB型分泌系統(tǒng)(type IVB secretion system)存在于軍團菌屬中的不同菌種內(nèi)[6-7]，能夠調(diào)節(jié)并轉(zhuǎn)運細菌毒性蛋白或DNA至宿主細胞質(zhì)，從而增強軍團菌的致病效應。但當該系統(tǒng)中的dotA基因缺失時，軍團菌喪失胞內(nèi)增殖及致病能力[8-9]。已發(fā)表研究顯示：嗜肺軍團菌可利用鞭毛、外膜蛋白等結(jié)構(gòu)物質(zhì)，侵襲宿主細胞[10]。被宿主細胞膜包裹后，可在胞質(zhì)中形成含軍團菌的囊泡樣吞噬小體(Legionella-containing vacuole,LCV)[9]。LCV中的嗜肺軍團菌可利用Dot/Icm IVB型分泌系統(tǒng)將其合成的約330多個毒力因子(效應蛋白)轉(zhuǎn)運至宿主細胞內(nèi)，這些效應蛋白間彼此分工協(xié)作，調(diào)節(jié)宿主細胞信號通路，共同影響著LCV在細胞質(zhì)中的運輸[9,11]。

Qiu等[9]在其綜述中指出，嗜肺軍團菌可將其合成的LidA、SidD、SidE、SidM、LepB、RalF等效應蛋白轉(zhuǎn)運至LCV表面，繼而募集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與細胞囊泡轉(zhuǎn)運的宿主Sec22b蛋白、調(diào)節(jié)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運至高爾基體GTPase家族中的Rab1酶和Arf1蛋白，以及宿主自噬蛋白Atg7、Atg8，并固定這些宿主蛋白在LCV表面，將LCV加工成類似于宿主細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)。再被核糖體進一步修飾后，進而躲避宿主細胞溶酶體降解，使得嗜肺軍團菌在LCV中大量生長繁殖，最終，破壞宿主細胞膜，繼而開始新一輪感染[2,9,11]。Weber等[12]研究證實，與野生型嗜肺軍團菌相比，dotA基因缺陷型菌株在感染哺乳動物類巨噬細胞后，不能夠在宿主細胞內(nèi)增殖，且不可有效募集Sec22蛋白及Rab1酶[12-13]。由此可知，LCV在效應蛋白的作用下，在宿主胞漿內(nèi)被修飾成更近似于細胞原有細胞器的囊泡樣結(jié)構(gòu)，從而逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，避免包含嗜肺軍團菌的吞噬小體被宿主細胞轉(zhuǎn)運并融合至溶酶體，以便細菌在胞質(zhì)內(nèi)存活與繁殖。

菲氏軍團菌同樣可在人體肺部巨噬細胞和阿米巴原蟲中生長繁殖，并顯示出較強的增殖能力。已有研究證實，在37 ℃環(huán)境中，LfPF和LfLD能夠在U937人源、J774鼠源巨噬細胞系、A549、HeLa上皮細胞系、及卡式棘阿米巴原蟲內(nèi)生長增殖[3-5]。然而，菲氏軍團菌在宿主細胞內(nèi)的增殖機制尚未解析與闡明，該菌是否同樣可利用Dot/Icm IVB型分泌系統(tǒng)將其分泌的毒力因子轉(zhuǎn)運至LCV表面，通過募集宿主蛋白將LCV修飾，從而逃避被宿主免疫系統(tǒng)清除尚需進一步研究與證實。作為菲氏軍團菌的重要致病因子特征之一，其在宿主細胞內(nèi)增殖的詳細機制，仍需進一步研究與證實。尤其深入探究與解析該菌的Dot/Icm IVB型分泌系統(tǒng)，或能為全面認識其致病特征提供有效幫助。

1.2鞭毛及其毒力特性 鞭毛是細菌的附屬結(jié)構(gòu)，主要由基礎(chǔ)小體、鉤狀體、及絲狀體三部分構(gòu)成[14]。細菌在其胞質(zhì)內(nèi)形成鞭毛的過程中，一種類似Ⅲ型分泌系統(tǒng)的特殊蛋白輸出裝置發(fā)揮著關(guān)鍵作用，能夠?qū)⒈廾^狀體和絲狀體結(jié)構(gòu)蛋白運送至菌體細胞外[10,14]。一般來說，鞭毛可幫助細菌躲避不利的自然環(huán)境條件，調(diào)節(jié)趨化細菌向營養(yǎng)豐富及有利生存的地域，同時提高細菌的毒力及致病特性[1,10]。已有文獻證實鞭毛與細菌的毒力相關(guān)，即其有助于病原體對人類上皮細胞的黏附，以及提高對小鼠MODE-K、Cl11、和CRL-2947上皮細胞系的侵入能力[15]。

軍團菌屬中的大多數(shù)病原體都可將鞭毛作為其引起宿主疾病的武器。研究證實，flaA基因編碼的FlaA蛋白是能夠影響軍團菌致病效應的重要毒力因子之一[16-17]。flaA基因缺陷型軍團菌株顯著降低其對真核細胞的感染能力。已發(fā)表研究結(jié)果顯示，將LfLD培養(yǎng)在固體培養(yǎng)基于25 ℃和30 ℃環(huán)境中，負染法電子顯微鏡下可觀察到該菌呈平滑波浪狀的單極鞭毛。然而，將LfPF置于相同培養(yǎng)條件下，卻無鞭毛產(chǎn)生[4]。Appelt等[10]研究報道，Western blot分析FlaA蛋白在菲氏軍團菌 ATCC 35849(LfLD)中呈陽性，但在菲氏軍團菌ATCC 35072(LfPF)中呈陰性。此外，在電子顯微鏡觀察中同樣發(fā)現(xiàn)菲氏軍團菌 ATCC 35849(LfLD)具有鞭毛結(jié)構(gòu)?；谏鲜鰠^(qū)別，相對比于LfPF，鞭毛能夠增強LfLD對宿主上皮細胞的侵襲能力，同時促進人和小鼠巨噬細胞對LfLD的內(nèi)在化，即相同數(shù)目LfPF與LfLD感染宿主細胞，LfLD進入宿主細胞質(zhì)(LCV內(nèi))數(shù)量多于LfPF[1,4]。

雖然鞭毛已被證實在促進LfLD進入宿主細胞中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但將該菌培養(yǎng)在25 ℃和37 ℃環(huán)境后，卻發(fā)現(xiàn)其在不同的溫度中形成不同形態(tài)的鞭毛[4]。Wang等[4]推測LfLD被培養(yǎng)在較高溫度后，其鞭毛蛋白在菌體外的結(jié)構(gòu)排列與正常相比可能存在一定差異。同時，其在研究中同樣證實，電鏡下觀察分別在不同溫度中培養(yǎng)的LfLD和嗜肺軍團菌JR32菌株的鞭毛，25 ℃數(shù)量最多，30 ℃居中，37 ℃最少[4]。

鞭毛蛋白作為細菌重要致病毒力因子之一，能夠引起宿主細胞病變和誘導細胞因子釋放。研究報道顯示，兩株運動陽性的野生型軍團菌中分離純化的鞭毛蛋白，可引發(fā)宿主細胞死亡并誘導白細胞介素1β炎性細胞因子釋放，但當這2株細菌直接感染宿主細胞時卻無該現(xiàn)象的發(fā)生[1]。在嗜肺軍團菌中，flaA基因缺陷型菌株在誘導小鼠骨髓源性巨噬細胞死亡方面有明顯缺陷[16-17]。菲氏軍團菌的相關(guān)研究報道中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，鞭毛陽性LfLD比鞭毛陰性LfPF對宿主細胞表現(xiàn)出更為強烈的致病特性，引起大約70%人源或93%鼠源巨噬細胞死亡[4]。雖然鞭毛能夠增強細菌的毒力效應，但LfPF和LfLD均能夠在人源宿主細胞中生長繁殖，并表現(xiàn)出較強的胞內(nèi)增殖能力[4]。因此，鞭毛的有無不會影響菲氏軍團菌在宿主細胞質(zhì)內(nèi)的繁殖。雖然LfLD和嗜肺軍團菌JR32菌株均具有鞭毛，但LfLD在感染宿主細胞初始階段表現(xiàn)出比嗜肺軍團菌JR32菌株更易被宿主細胞內(nèi)在化[4]。因此推斷，LfLD可能攜帶或編碼一些嗜肺軍團菌不具表達的毒力蛋白，可增強其侵入宿主細胞的效應，但其更易被宿主細胞內(nèi)在化的具體原因尚需進一步探究與證實。

鞭毛作為菲氏軍團菌目前較為了解的致病因子，尤以對比LfPF與LfLD的毒力特征之后，其在增強菲氏軍團菌侵襲宿主細胞及誘導宿主細胞死亡等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其毒力特征的詳細作用機制仍需深層次研究與闡明。

1.3胞外多糖(exopolysaccharide，EPS)物質(zhì) 革蘭陰性菌能夠分泌EPS物質(zhì)。EPS可增強細菌對營養(yǎng)物質(zhì)的獲取，促使菌體黏附在物體表面，并保護細菌不受外界環(huán)境中有害物質(zhì)的傷害[18]。EPS物質(zhì)通常以莢膜或黏液的方式釋放至菌體外，是許多細菌共有的現(xiàn)象。這類物質(zhì)不僅可改變菌落的透明度和形態(tài)，還可以增強細菌的致病性，諸如增強創(chuàng)傷弧菌抵抗小鼠血液清除的能力，提升銅綠假單胞菌對囊性纖維化患者肺炎的發(fā)病率和致死率[1]。

菲氏軍團菌ATCC 35072(LfPF)可分泌EPS類物質(zhì)，該類物質(zhì)被認為是決定其菌落變異的重要原因[5]。研究發(fā)現(xiàn)，將LfPF培養(yǎng)在緩沖液-活性炭-酵母提取物瓊脂平板后，可分離出兩種不同類型的菌落，尤以顏色、透明度和菌落形態(tài)等方面顯示出較大差異。其中，一種為白色粗糙型，另一種為棕色半透明型。兩種菌落與另一株菲氏軍團菌(ATCC 35849，LfLD)的菌落相對比后發(fā)現(xiàn)，白色粗糙型菌落是菲氏軍團菌形成的新型菌落。透射電子顯微鏡下觀察形成兩種不同菌落的細菌顯示，白色粗糙型菌落菲氏軍團菌(white rugose L. feeleii，WRLf)的周圍可見能夠被釕紅染色的胞外多糖，即WRLf可向菌體外周釋放EPS類物質(zhì)。但在棕色半透明型菌落菲氏軍團菌(brown translucent L. feeleii，BTLf)的周圍沒有該物質(zhì)的存在。

EPS類物質(zhì)的有無對WRLf和BTLf毒力性狀的影響，在經(jīng)過一系列相關(guān)試驗研究中逐步獲得證實：該物質(zhì)可抵抗人類血清殺菌作用，同時在增強人源巨噬細胞、上皮細胞對WRLf的內(nèi)在化發(fā)揮重要作用，即相同數(shù)目WRLf和BTLf感染宿主細胞后，WRLf侵入細胞質(zhì)(LCV內(nèi))的數(shù)量多于BTLf[5]。動物體內(nèi)感染實驗同樣對EPS類物質(zhì)的致病性作出了研究與分析。文獻顯示，ddY小鼠經(jīng)鼻腔內(nèi)接種WRLf和BTLf細菌懸液，并在感染24 h和48 h后將其處死。將被WRLf和BTLf感染的小鼠肺臟分離取出，經(jīng)制成組織勻漿液涂在BCYE平板后，兩種細菌菌落的數(shù)量均少于實驗初始小鼠鼻腔注射細菌量。這些研究結(jié)果表明EPS類物質(zhì)的致病性或不足以導致ddY小鼠患病及死亡[1]。作為模擬人類被病原體感染的模型，3周齡豚鼠被WRLf和BTLf感染后，體溫均有明顯升高，但BTLf 和WRLf 分別使得豚鼠體溫在感染24 h和48 h后達到頂峰[5]。

上述研究首次報道EPS類物質(zhì)或是引起菲氏軍團菌(LfPF)產(chǎn)生不同類型菌落變異現(xiàn)象的原因，同時提示W(wǎng)RLf和BTLf對豚鼠有不同的致熱作用。但作為菲氏軍團菌的重要致病因子之一，EPS類物質(zhì)在增強該菌對宿主細胞的侵襲以及抵抗人類血清殺菌作用的詳細機制尚需深入解析與闡釋。

2 菲氏軍團菌致病因子與誘導宿主免疫反應

人體固有免疫系統(tǒng)在監(jiān)測細菌入侵和感染機體方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時對啟動、調(diào)節(jié)宿主適應性免疫應答，協(xié)同效應T細胞和抗體發(fā)揮免疫效應具有重要作用[19-21]。病原體感染人體后，其致病因子可被巨噬細胞、上皮細胞表面受體蛋白識別，觸發(fā)宿主細胞免疫反應，誘導炎性細胞因子釋放及宿主細胞死亡,從而限制并清除病原體的進一步感染，發(fā)揮保護宿主的作用(圖1)[22]。因此，固有免疫系統(tǒng)是人體防御病原體侵襲與感染的第一道防線[21]。已有研究證實，細菌鞭毛蛋白被宿主NLRC4或NAIP5受體識別后，觸發(fā)一系列細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，引起白細胞介素1β、白細胞介素18炎性細胞因子釋放及小鼠骨髓巨噬細胞焦亡[19,22-25]。其它研究表明，該致病蛋白也可被連接到TLR5受體，通過激活TLR5-MyD88-核因子κB途徑誘導人巨噬或上皮細胞中白細胞介素6和白細胞介素8等炎性因子釋放[20]。

鞭毛作為菲氏軍團菌的主要致病因子之一，其外部是由具有致病性的絲狀鞭毛蛋白組成[1,4]。相對比無鞭毛的LfPF來說，LfLD感染U937、A549人源細胞系后，可誘導宿主細胞釋放大量白細胞介素6和白細胞介素8[4]，但其感染宿主細胞刺激炎性因子釋放的途徑尚未闡明。深入研究菲氏軍團菌的致病因子與其誘導的宿主免疫反應，尤以探究其在感染宿主后，誘導機體免疫系統(tǒng)對其識別及釋放炎性蛋白信號等的機制與通路，或為深入解析該菌引起人體呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病的致病機制提供可靠實驗基礎(chǔ)。

3 菲氏軍團菌感染、免疫反應與炎癥性疾病

菲氏軍團菌感染人體后可引起呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，即軍團菌病。基于本文上述已系統(tǒng)闡述的菲氏軍團菌致病因子，及感染宿主后其致病因子誘導宿主產(chǎn)生的免疫應答反應，菲氏軍團菌、免疫反應與炎癥性疾病三者之間的關(guān)系或為：菲氏軍團菌感染宿主細胞后，其致病因子導致宿主細胞死亡、組織損傷，激活宿主免疫應答對其清除，導致炎癥性疾病的發(fā)生。且當不同血清群菲氏軍團菌表達毒力更強致病因子時(例如LfLD攜帶鞭毛)，又可刺激宿主細胞釋放過量炎性細胞因子，進而加劇宿主炎癥性疾病的發(fā)展(圖1)。

圖1 菲氏軍團菌感染、宿主免疫反應及炎癥性疾病間的相互關(guān)系

3.1炎癥性疾病種類 軍團菌病主要包含兩種不同的臨床類型。一種為輕微的，自限性流感樣疾病，稱為龐提阿克熱；另一種是致死性，非典型社區(qū)獲得性肺炎，稱為軍團病[1]。龐提阿克熱的潛伏期和病程均較為短暫，無肺炎癥狀，病死率為零。文獻報道，嗜肺軍團菌、米克戴德軍團菌、阿尼沙軍團菌、菲氏軍團菌、長灘軍團菌和馬塞切尼軍團菌可引起人類龐提阿克熱[4,10]。龐提阿克熱的病程雖表現(xiàn)劇烈且侵襲率高，但直到現(xiàn)在，還沒有從龐提阿克熱患者體內(nèi)分離出軍團菌的臨床報道。

軍團病是一種致命性社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)，1976年美國退伍軍人協(xié)會成員間首次引起大規(guī)模爆發(fā)[1,2,9]。軍團病的潛伏時間較長，侵襲率低于龐提阿克熱，患者如未及時接受有效治療，病死率可從10%升至27%。嗜肺軍團菌是引起軍團病的主要病原體，占據(jù)臨床病例中的90%以上，隨后是長灘、波茲曼、米克戴德、杜莫氏、菲氏、沃氏、阿尼沙軍團菌[1-2]。2015年，紐約市爆發(fā)軍團病，導致138例患病，16例死亡[26]。已有文獻報道均提到，軍團病可不經(jīng)人與人之間傳播[9,27]。然而，2016年葡萄牙一則臨床案例首次強有力證實軍團病可通過人-人之間傳播[28]。因此，基于上述已有報道，菲氏軍團菌可引起人體龐提阿克熱和軍團病兩種呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病。

3.2炎癥性疾病致病機制 軍團菌屬引起人體軍團菌病的致病機制尚需進一步解析與闡明。已發(fā)表文獻顯示，嗜肺軍團菌引起龐提阿克熱的原因可能為該菌在人體內(nèi)釋放的毒素，或感染人體呼吸系統(tǒng)后，其致病因子引起機體強烈免疫反應所致[1]。阿尼沙軍團菌感染人體引起龐提阿克熱的案例分析顯示，該菌在人源吞噬細胞中的增殖缺陷或為導致龐提阿克熱發(fā)生發(fā)展的重要原因[1]。然而，基于目前研究現(xiàn)狀，LfPF表現(xiàn)出與上述兩種軍團菌引起龐提阿克熱的不同方式。LfPF致病因子的毒力效應弱于嗜肺軍團菌，且形成一種新型菌落，但其可在宿主細胞內(nèi)生長繁殖并表現(xiàn)出較強增殖能力[4-5]。雖然LfPF感染宿主細胞后，其誘導細胞因子釋放與細胞死亡的能力弱于LfLD，但同樣可導致白細胞介素6及白細胞介素8炎性細胞因子釋放及人源宿主細胞死亡[4]。此外，EPS類物質(zhì)也曾被懷疑可能與菲氏軍團菌引起龐提阿克熱有關(guān)，但被WRLf和BTLf感染的豚鼠都出現(xiàn)高熱癥狀[5]，提示EPS類物質(zhì)可能不是引起龐提阿克熱疾病的必要因素。龐提阿克熱患者無肺部感染癥狀且該病屬自限性疾病，或與LfPF不具鞭毛且其致病性相對較弱有關(guān)，同時也可闡釋該病原體不會像LfLD引起健康人群較為嚴重的炎癥性疾病。因此，LfPF引起龐提阿克熱的發(fā)病機制可能歸因于其在人肺巨噬細胞、上皮細胞中的胞內(nèi)增殖，以及感染人體后引起的宿主免疫反應，但LfPF誘導宿主免疫應答的機制與具體過程尚需解釋闡明。

已有文獻推測，LfLD或可分泌一些蛋白酶類物質(zhì)，繼而能夠破壞宿主肺部組織并引起肺部炎癥反應[4]。因此，Wang等[1]將LfPF、LfLD和嗜肺軍團菌JR32菌株培養(yǎng)在含1%脫脂牛乳瓊脂平板，放置于37 ℃環(huán)境。結(jié)果顯示，除嗜肺軍團菌JR32菌株外，LfPF和LfLD均不能分解脫脂牛乳中的蛋白質(zhì)，提示兩種菲氏軍團菌或在分泌外切蛋白酶方面存在缺陷。炎性細胞因子的分泌對肺部細胞、組織可謂是一把雙刃劍。當其適度產(chǎn)生時，可在宿主免疫反應中發(fā)揮有效作用。一旦外界因素刺激炎性細胞因子釋放過量，便可成為“致病因子”繼而加劇肺組織損傷并導致肺部炎癥進一步發(fā)展。此外，攜帶較強致病毒力因子的胞內(nèi)寄生病原體引起宿主肺上皮組織的直接損傷，也被認為是肺炎發(fā)生的重要機制之一[1]。

盡管胞內(nèi)增殖被懷疑是菲氏軍團菌引起人體呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病的原因之一，但作為一種重要的毒力致病因子，鞭毛在導致病情更為嚴重且引起人體死亡的疾病(如軍團病)中或發(fā)揮重要作用。如同菲氏軍團菌LfLD，相對LfPF而言，該菌具有較強侵入宿主細胞的能力，且可誘導大量細胞死亡。在感染宿主細胞后，其鞭毛又可導致大量炎性細胞因子釋放，進而引起對人體損傷更為嚴重的軍團病[4]。因此，菲氏軍團菌引起人體肺部致死性炎癥性疾病的致病機制或是由兩部分因素組成，一方面為細菌毒力因子的較強致病效應，另一方面為炎性細胞因子的過量釋放。

4 小 結(jié)

基于當前研究現(xiàn)狀，本篇綜述詳細闡述了菲氏軍團菌的致病因子、宿主免疫反應、以及該菌引起的炎癥性疾病三者之間的關(guān)系，初步總結(jié)與分析了菲氏軍團菌引起炎癥性疾病的致病機制。菲氏軍團菌能夠引起人體龐提阿克熱和軍團病，被認為是軍團菌家族中的重要病原體之一。目前，專注于探究和闡釋菲氏軍團菌致病機制的研究少之又少。前期相關(guān)研究中已明確闡明和分析由于鞭毛的有無，LfPF和LfLD對宿主細胞的毒力效應和誘導宿主免疫反應的差別，以及LfPF中EPS類物質(zhì)的致病特征。雖然被用于研究的菲氏軍團菌株數(shù)目有限，但LfPF和LfLD均屬于相同軍團菌種，且能夠?qū)е虏煌愋蛙妶F菌病。因此，二者是研究非嗜肺軍團菌引起人體炎癥性疾病致病機制的典型代表。

在未來研究中，應更為廣泛收集菲氏軍團菌株，尤以臨床分離菌株為主要代表。同時，制備dotA和flaA基因缺陷型菲氏軍團菌，與野生型菌株一并用于野生型及免疫受體缺陷型動物感染實驗，以進一步探究該病原體毒力因子的致病效應，以及誘導宿主引起的免疫反應，從而全面、詳細闡釋該菌引起炎癥性疾病的致病機制。此外，dotA基因缺陷型菲氏軍團菌可進一步證實，該菌是否可在感染宿主細胞后利用Dot/Icm IVB型分泌系統(tǒng)在宿主細胞內(nèi)生長繁殖。

綜上所述，在今后的研究中，應繼續(xù)深入分析菲氏軍團菌引起炎癥性疾病的致病因子特征以及刺激宿主對其產(chǎn)生的免疫應答，繼而進一步闡明軍團菌病的發(fā)病機制。