林玉瓊，許 穎，鄭 欣，劉俊鋒

(福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)部，福州 350101)

2型糖尿病(T2DM)是一個(gè)世界性的重大問題，其特征是慢性高血糖、胰島素分泌或胰島素功能受損[1]。糖尿病的全球患病率持續(xù)上升，國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)報(bào)告稱，2017年成人糖尿病患病率估計(jì)為8.4%，預(yù)計(jì)2045年將上升至9.9%[2]。糖尿病及其并發(fā)癥的高發(fā)病率對(duì)公共衛(wèi)生產(chǎn)生了巨大影響。使用替代藥物輔助治療近年來有所增加，一些研究報(bào)道了幾種藥用植物對(duì)糖尿病患者的潛在有益作用[3]。茶葉是這些植物性療法中的一種，茶葉含有兒茶素，如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)及茶多酚、茶氨酸等[4]。一項(xiàng)包括健康受試者和慢性疾病患者(如肥胖、T2DM或高血壓)的17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的薈萃分析顯示，飲用綠茶顯著降低了FPG和HbA1c的水平[5]。Fukino等的研究表明，攝入茶多酚對(duì)血糖水平和HbA1c水平?jīng)]有明顯影響[6]。Meta分析的目的是匯集來自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，評(píng)估補(bǔ)充茶葉或提取物對(duì)T2DM患者空腹血糖(FPG)和糖基化血紅蛋白(HbA1c)的影響，為其降糖效果提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

Meta分析是按照系統(tǒng)回顧和薈萃分析的PRISMA聲明寫的[7]。

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library英文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)，納入關(guān)于茶葉或提取物改善T2DM患者血糖的中英文文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2020年5月5日。此外，所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和相關(guān)綜述也都進(jìn)行人工追溯，以避免遺漏任何相關(guān)研究。中文檢索詞包括：茶葉、茶葉提取物、綠茶、紅茶、兒茶素、茶多酚、糖尿病、血糖等。英文檢索詞包括：tea、tea extract、green tea、black tea、catechin、tea polyphenols、diabetes、glucose。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究方法：使用茶葉或提取物改善血糖的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)對(duì)象：符合WHO診斷的血2型糖尿病患者或糖異常人群；結(jié)局指標(biāo)包括FPG、HbA1c等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，非糖尿病患者，非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；治療時(shí)間少于4周的RCT；干預(yù)因素存在茶葉之外如口服降糖藥或胰島素等的混雜因素；原始數(shù)據(jù)提供不全；重復(fù)發(fā)表。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行搜索文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，如遇爭(zhēng)議則與另一名研究人員共同討論決定。從文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：第一作者姓名、發(fā)表年月、研究時(shí)間、研究的地區(qū)、干預(yù)措施、研究對(duì)象的性別和平均年齡、樣本量大小、FPG、HbA1c等研究指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane系統(tǒng)[8]對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，該系統(tǒng)進(jìn)行以下7個(gè)方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏倚來源。根據(jù)以上指標(biāo)對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行評(píng)估后，采用“低度偏倚”“不清楚”或“高度偏倚” 進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.1和Stata 14.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對(duì)連續(xù)性資料，采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)進(jìn)行分析。評(píng)估變量的效應(yīng)大小采用加權(quán)平均差(wMD)和95%可信區(qū)間(CI)。根據(jù)I2和Cochrane’s Q檢驗(yàn)(P值)評(píng)價(jià)各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性。敏感性分析是通過剪補(bǔ)法和逐一刪除每項(xiàng)研究并重新計(jì)算合并效應(yīng)量來進(jìn)行評(píng)估。繪制漏斗圖定性的判定發(fā)表偏倚，結(jié)合Begg和Egger檢驗(yàn)定量分析漏斗圖是否有發(fā)表偏倚。P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

初步檢索得到文獻(xiàn)759篇，剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、非糖尿病患者或資料不全等文獻(xiàn)后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的15篇文獻(xiàn)[6,9-22]，共785例患者，文獻(xiàn)搜索流程見圖1。所納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。其中11項(xiàng)研究對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生提供了全面的解釋[9,11-12，15-22]，9項(xiàng)研究在分配隱藏方面存在低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)[9,12，15-18,20-22]。10項(xiàng)研究對(duì)于對(duì)研究者和受試者的施盲具有低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)[9,10-12，14-15，17-18,20-21]，10項(xiàng)研究對(duì)于研究結(jié)果的盲法具有低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6,9-15,17,21]。12項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性具有低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6,9-10,12-13，15-18，20-22]。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖見圖2和圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的特征Tab.1 Characteristics of included literature

圖1 文獻(xiàn)搜索流程圖Fig.1 Literature search flow chart

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig.2 Bias risk diagram

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig.3 Summary of bias risk

2.2 發(fā)表偏倚

漏斗圖見圖4、圖5。茶葉或提取物對(duì)FPG和HbA1c影響的漏斗圖中各納入研究的點(diǎn)基本呈現(xiàn)左右對(duì)稱分布的狀態(tài)，提示不存在發(fā)表偏倚。另外，Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)的結(jié)果也提示均不存在發(fā)表偏倚(FPG的p值=0.702，HbA1c的p值=0.689)。

圖4 茶葉或提取物對(duì)T2DM患者FPG的影響漏斗圖Fig.4 Funnel plot of the influence of tea or extract on FPG of patients with T2DM

圖5 茶葉或提取物對(duì)T2DM患者HbA1c的影響漏斗圖Fig.5 Funnel plot of the influence of tea or extract on HbA1c of patients with T2DM

2.3 茶葉或提取物對(duì)FPG的影響

12個(gè)效應(yīng)量研究了補(bǔ)充茶葉或提取物對(duì)FPG水平的影響，森林圖見圖6，包括631名受試者(實(shí)驗(yàn)組333名，對(duì)照組298名)。合并效應(yīng)量顯示，補(bǔ)充茶葉或提取物可顯著降低FPG水平(WMD：-1.25，95% CI[-1.42, -1.07]，P<0.000 01)。研究間異質(zhì)性：I2=66%，P=0.000 8，提示存在較大的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。去掉Nagao的研究后再次分析合并效應(yīng)量。WMD：-1.32，95% CI [-1.49, -1.14]，P<0.000 1，研究結(jié)果仍有顯著意義。研究間異質(zhì)性：I2=43%，P=0.07，異質(zhì)性明顯降低。但是，敏感性分析，實(shí)施剪補(bǔ)法前后空腹血糖總合并效應(yīng)量無改變，提示結(jié)果穩(wěn)健，不考慮剔除任何一項(xiàng)納入文獻(xiàn)。

圖6 茶葉或提取物對(duì)T2DM患者FPG的影響森林圖Fig.6 Forest map of the influence of tea or extract on FPG of patients with T2DM

2.4 茶葉或提取物對(duì)HbA1c的影響

13個(gè)效應(yīng)量研究了補(bǔ)充茶葉或提取物對(duì)HbA1c水平的影響，森林圖見圖7，包括659名受試者(實(shí)驗(yàn)組353名，對(duì)照組306名)。合并效應(yīng)量顯示，補(bǔ)充茶葉或提取物可顯著降低HbA1c水平(WMD：-0.47，95% CI [-0.66, -0.28]，P<0.000 01)。研究間異質(zhì)性：I2=83%，P<0.000 01，提示存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。去掉Mohammadi的研究后再次分析如下：WMD：-0.43，95% CI[-0.63,-0.24]，P<0.000 01，研究結(jié)果仍有顯著意義；研究間異質(zhì)性：I2=73%，P<0.000 1，異質(zhì)性未見明顯降低。另外，敏感性分析，實(shí)施剪補(bǔ)法前后HbA1c總合并效應(yīng)量無改變，提示結(jié)果穩(wěn)健，不考慮剔除任何一項(xiàng)納入文獻(xiàn)。

圖7 茶葉或提取物對(duì)T2DM患者HbA1c的影響森林圖Fig.7 Forest map of the influence of tea or extract on HbA1c of patients with T2DM

2.5 亞組分析

根據(jù)干預(yù)劑量(≤800，>800 mg/d)和干預(yù)時(shí)間(<12，≥12周)對(duì)FPG和HbA1c影響的異質(zhì)性因素作進(jìn)一步亞組分析。亞組分析結(jié)果見表2。結(jié)果顯示茶葉或提取物對(duì)FPG和HbA1c影響的異質(zhì)性的顯著程度與干預(yù)劑量和干預(yù)時(shí)間多少有關(guān)。

續(xù)表1

表2 茶葉或提取物對(duì)血糖影響的亞組分析Tab.2 Subgroup analysis of the influence of tea or extract on blood glucose

3 討論

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

Meta分析最終納入15篇文獻(xiàn)，其中12篇文獻(xiàn)報(bào)道了茶葉或提取物對(duì)FPG水平的影響，13篇文獻(xiàn)報(bào)道了茶葉或提取物對(duì)HbA1c的影響。經(jīng)敏感性分析，結(jié)果提示Nagao[10]的研究對(duì)整體FPG水平影響的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，剔除該文獻(xiàn)后重新分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2值從66%降到43%，結(jié)果仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)Nagao的研究文獻(xiàn)質(zhì)量，除了隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏存在高度風(fēng)險(xiǎn)偏倚，其余均為低度風(fēng)險(xiǎn)偏倚。另外實(shí)施剪補(bǔ)法前后總合并效應(yīng)量無改變，因此Meta分析不考慮剔除Nagao的研究。

敏感性分析發(fā)現(xiàn)Mohammadi[11]的研究對(duì)HbA1c水平影響的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，剔除該文獻(xiàn)后，異質(zhì)性從83%降到73%，下降不明顯，仍然存在較高的異質(zhì)性。另外，研究結(jié)果仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而且實(shí)施剪補(bǔ)法前后總合并效應(yīng)量無改變，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，不考慮剔除Mohammadi的研究。

3.2 茶葉或提取物對(duì)血糖控制的影響

Meta分析從所有可用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中綜合評(píng)估了茶葉或提取物對(duì)T2DM患者血糖的影響，結(jié)果顯示，補(bǔ)充茶葉或提取物對(duì)T2DM患者FPG和HbA1c的下降均有顯著性影響。另外，基于干預(yù)劑量(≤800和>800 mg/d)和干預(yù)時(shí)間(<12，≥12周)的亞組分析顯示，不論干預(yù)劑量≤800或>800 mg/d，干預(yù)時(shí)間<12周或≥12周，F(xiàn)PG和HbA1c水平的下降仍然具有顯著性差異(P<0.01)。

茶葉作為日趨普及的大眾飲品，越來越多的研究提示茶葉對(duì)2型糖尿病患者的健康有益。茶葉或提取物可以通過增加GLUT IV的表達(dá)，增加脂肪細(xì)胞和骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取能力，EGCG通過AMP激活蛋白激酶，抑制脂肪細(xì)胞的增殖和分化，增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的接受[23]。此外，還有報(bào)道稱，茶葉提取物具有胰島素樣活性，并能降低血清中葡萄糖濃度[24]。以上研究報(bào)道均可以支撐Meta分析結(jié)果。Meta分析結(jié)果表明，不論劑量大小或飲茶時(shí)間長(zhǎng)短，茶葉或提取物對(duì)FPG和HbA1c均有改善作用。但考慮到Meta分析所納入的研究樣本量均較小，還需要更多設(shè)計(jì)良好的大樣本量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來確定補(bǔ)充茶葉或提取物改善T2DM的最佳劑量和最佳時(shí)機(jī)。盡管仍需進(jìn)一步的研究，但Meta分析基于對(duì)大量數(shù)據(jù)庫的最新文獻(xiàn)檢索，納入15篇文獻(xiàn)，表明茶葉或提取物可以降低2型糖尿病患者的空腹血糖和糖基化血紅蛋白的水平，希望能為茶葉輔助2型糖尿病患者的降糖治療提供更多的依據(jù)。