時彩艷，劉 峰，盧宏全，黃國定

(海南西部中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科放療組，海南 儋州 571700)

低分割放療是現(xiàn)階段治療腦膠質瘤術后患者常用輔助手段之一，但放療過程中易損傷患者免疫細胞，引發(fā)免疫功能障礙，增加病死風險，不利于預后(現(xiàn)狀及問題)。因此，早期準確預測腦膠質瘤術后低分割放療患者病死風險被認為是指導治療方案制定及預后改善的關鍵(研究的必要性)。作為一種“促生長因子”，類胰島素增長因子1(Insulin Like Growth Factor 1，IGF-1)是一種在分子結構上與胰島素類似的多肽蛋白物質，對細胞分化、增殖及抑制凋亡均有顯著調節(jié)作用[1]。IGF-1在腦組織中大量存在，已有研究證實，IGF-1與乳腺癌、結腸癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關[2]。肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor，HGF)是一種可刺激肝細胞增殖的物質，具有顯著的促細胞分裂、細胞運動及血管生成作用[3]。此外，有文獻指出，HGF不僅能促進組織細胞生長和再生，抑制細胞凋亡，且可促進腫瘤細胞的運動，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移，增加預后不良風險[4](既往研究現(xiàn)狀及科學依據(jù))。結合上述，推測血清IGF-I、HGF異常表達可能參與了腦膠質瘤術后患者低分割放療后病死的發(fā)生、發(fā)展，但目前相關研究不多。本研究主要觀察腦膠質瘤術后低分割放療患者預后情況及預后可能的風險因子，重點分析血清IGF-1、HGF表達與腦膠質瘤術后低分割放療患者預后的關系，以指導未來對腦膠質瘤術后患者低分割放療后預后風險的早期風險評估與干預(本次研究的目的及需要解決的問題)。

1 資料與方法

1.1一般資料：研究實施獲得我院倫理委員會批準同意。選取2016年1月至2017年1月于我院接受手術且術后接受低分割放療的53例腦膠質瘤患者，患者及家屬均知曉本次研究內(nèi)容，簽署知情同意書。納入標準：①經(jīng)手術病理檢查確診為腦膠質瘤患者；②符合術后放療指征，并于術后在醫(yī)院接受低分割放療；③無器官功能不全或衰竭的患者；④顱內(nèi)壓正常的患者；④高級別腦膠質瘤患者。排除標準：①合并精神障礙影響研究配合度的患者；②合并其他病理性腦部疾病的患者；③合并其他腫瘤的患者；④合并腦梗死、腦積水的患者；⑤甲狀腺功能亢進的患者；⑥有腦疝傾向的患者；⑦接受化療的患者。53例腦膠質瘤術后患者中男性30例，女性23例；年齡48～53歲，49.94(48.41,52.52)歲；病程4～9個月，平均病程(6.12±1.11)個月。

1.2方 法

1.2.1治療方法：全部患者均于術后3～4周開始接受低分割放療，指導患者取仰臥位，并固定框架頭罩，經(jīng)CT模擬定位機進行增強掃描，勾畫動脈期時患者的大體靶區(qū)，臨床靶區(qū)為大體靶區(qū)均勻向外擴張2.5cm，計劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)向外擴張5mm，18～2.0Gy/次，共54～60Gy。

1.2.2預后評估及分組方法：對全部腦膠質瘤術后患者低分割放療后進行為期3年隨訪，觀察并記錄全部患者隨訪期間病死情況，將病死的患者納入預后不良組，剩余患者納入預后良好組。

1.2.3基線資料收集方法:采用醫(yī)院自制基線資料調查量表調查兩組患者的一般資料，Cronbach’sα系數(shù)為0.86，重測效度為0.88，包括年齡、性別(男、女)、腫瘤直徑、腫瘤部位(額顳葉、額葉、顳葉、小腦、頂葉)、腫瘤細胞形態(tài)(星型細胞瘤、少枝細胞瘤、室管膜瘤、混合膠質瘤)、病理分級(Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級)、手術切除范圍(全切、部分)。

1.2.4實驗室指標檢測方法：分別于腦膠質瘤術后患者接受低分割放療當天早晨，抽取患者空腹外周靜脈血5mL，使用智能型高效離心機(貝克曼庫爾特商貿(mào)，Avanti JXN-30/26型)離心：①血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)：以1000r/min的速度離心4min后取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測；②轉化生長因子-β(TGF-β)、HGF：以3000r/min的速度離心15min后取血清，經(jīng)ELISA檢測；③IGF-1∶以4000r/min的速度離心10min后取血清，經(jīng)ELISA檢測；試劑盒均由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

2 結 果

2.1預后情況:全部53例腦膠質瘤術后低分割放療患者，對其進行為期3年的隨訪，病死25例，病死率為47.17%(25/53)。

2.2預后不良組與生存組基線資料、實驗室指標比較:兩組年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤部位、腫瘤細胞形態(tài)、病理分級、手術切除范圍對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；預后不良組血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF水平均高于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同預后情況腦膠質瘤患者的基線資料實驗室指標比較n(%)

2.3各指標對腦膠質瘤術后低分割放療患者預后影響的Logistic回歸分析:將腦膠質瘤術后低分割放療患者血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF水平分別作為協(xié)變量，低分割放療后病死情況作為因變量(1=病死，0=生存)，經(jīng)二元回歸分析后，將P值放寬至<0.1，將符合條件的因素同時納入作為自變量，經(jīng)Logistic回歸分析結果顯示，血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF過表達均可能是腦膠質瘤術后低分割放療患者預后不良的影響因子，且在校正各個資料之間的影響后，血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF過表達仍是腦膠質瘤術后低分割放療患者預后不良的風險因子(OR>1，P<0.05)，且與其他資料無關。見表2。

表2 各指標對腦膠質瘤術后低分割放療患者病死影響的Logistic回歸分析結果

2.4各指標預測腦膠質瘤術后低分割放療患者預后不良(病死)風險的效能分析:將腦膠質瘤術后低分割放療患者血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF水平作為檢驗變量，低分割放療后預后情況作為狀態(tài)變量(1=病死，0=生存)，繪制ROC曲線(見圖1)，結果顯示，血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF水平單獨及聯(lián)合預測腦膠質瘤術后低分割放療患者病死的AUC>0.80，預測價值較理想，且以聯(lián)合預測價值最佳。依據(jù)ROC曲線得出血清VEGF、TGF-β、IGF-1及HGF的cut-off值分別為221.885pg/mL、42.205ng/L、111.080ng/mL、898.495μg/L，在該cut-off值水平下，取特異度、敏感度。見表3。

表3 各指標預測腦膠質瘤術后低分割放療患者預后不良風險的效能分析結果

圖1 各指標預測腦膠質瘤術后低分割放療患者預后不良風險的ROC曲線圖

圖2 腦膠質瘤術后低分割放療患者血清IGF-I水平與HGF水平間的相關性散點圖

2.5腦膠質瘤術后低分割放療患者血清IGF-I水平與HGF水平間的相關性分析:采用雙變量Pearson直線相關性分析，結果顯示，腦膠質瘤術后低分割放療患者血清IGF-I水平與HGF水平之間呈正相關(r=0.459，P=0.001)。見圖2。

3 討 論

因腦膠質瘤的生長特點具有浸潤性、且邊界模糊等特點，放療效果欠佳，且放療后易復發(fā)，增加病死風險，不利于預后[5]。因此，早期評估腦膠質瘤術后患者放療后預后不良風險因子尤為必要。

2010年劉云琴等[6]研究指出，腦膠質瘤術后患者經(jīng)低分割放療后約52%的患者在3年內(nèi)病死。本次研究結果顯示，全部53例腦膠質瘤術后低分割放療患者，對其進行為期3年的隨訪，病死25例，病死率為47.17%。表明多數(shù)腦膠質瘤術后患者經(jīng)低分割放療后3年內(nèi)病死風險仍較高。生長因子在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵性作用，而VEGF、TGF-β是常見血管內(nèi)皮生長因子及轉化生長因子[7]。但VEGF、TGF-β已被諸多研究證實，故本研究不在對二者在腦膠質瘤中的功能及作用機制進行過多闡述。

IGF-1是一種對機體組織、細胞生長均有調節(jié)作用的活性物質，能夠促進細胞發(fā)生有絲分裂，使細胞分化、增殖[8]。此外，血清IGF-1水平與肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病率有關[9]。HGF與細胞遷移、凋亡、增殖及分化等作用密切相關[10]。本次研究結果顯示，預后不良組血清IGF-1及HGF水平均高于預后良好組，初步表明血清IGF-1及HGF表達與腦膠質瘤術后患者低分割化療后預后不良(病死)有關。且在進一步的回歸分析中也證實了，放療前的血清IGF-1及HGF過表達均是腦膠質瘤術后低分割放療后預后不良(病死)的風險因子。分析原因為：當機體內(nèi)細胞發(fā)生癌變時，IGF-1可與其相應受體結合，進而提高腫瘤細胞的無限分裂及復制能力，進一步加重腫瘤細胞的惡化程度，使腫瘤細胞惡性增殖，繼而增加復發(fā)與病死風險[11]。而HGF過表達帶來的預后不良風險主要表現(xiàn)為，HGF不僅能加速腫瘤細胞內(nèi)新生血管的生成，促進腫瘤增殖及分化，且可提高細胞外基質的降解速度，進而提高腫瘤細胞的播散及侵襲能力，增加復發(fā)風險，不利于預后。

最后本研究對各指標預測患者預后不良風險繪制來了ROC曲線，結果顯示，血清IGF-1及HGF水平預測腦膠質瘤術后低分割放療患者病死的AUC>0.80，預測價值較理想。上述結果證實，血清IGF-I、HGF表達不僅是腦膠質瘤術后低分割放療預后風險因子，且可作為患者放療前預測預后不良風險的關鍵標志物。此外，本研究還對患者血清IGF-I水平與HGF水平進行變量間的相關性分析，結果顯示，血清IGF-I水平與HGF水平之間呈正相關，提示腦膠質瘤術后患者血清IGF-I水平與HGF水平之間可相互影響，可能二者相互影響、相互作用，共同參與了腦膠質瘤術后患者低分割放療后預后不良的發(fā)生，但二者之間的關系尚未明確，相關的機制仍不清楚，仍待進一步研究證實。

綜上所述，腦膠質瘤術后患者低分割放療后有較高的病死風險，可能與放療前血清IGF-I、HGF過表達有關，術后放療前檢測患者血清IGF-I、HGF表達，可指導患者預后風險預測與治療方案的合理調整，可能對減少病死、促進良性預后有積極意義。