王 杰,郝 玲,李賀嘉,苗佳麗,趙 倩,任常軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050011)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是圍產(chǎn)期常見疾病之一，發(fā)病率近年來較前有所上升。本病可使胎兒所處的宮內(nèi)環(huán)境變差，從而影響胎兒的生長以及發(fā)育[1]。由于GDM發(fā)病率比較高，對(duì)子代預(yù)后有不良影響，目前部分學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究[2]。近些年，有研究結(jié)果表明，GDM對(duì)于子代神經(jīng)行為發(fā)育產(chǎn)生一定的影響，也是低血糖腦損傷高危因素，然而對(duì)新生兒腦損傷的研究仍然較少[3]。本研究旨在通過meta分析探討GDM對(duì)新生兒腦損傷的影響，為臨床早期診斷和治療提供依據(jù)?，F(xiàn)將 Meta分析的研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1檢索策略:檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普系列數(shù)據(jù)庫(VIP)、Cochrane Library、PubMed、web of Ssience、EMBASE等數(shù)據(jù)庫以及其他途徑(中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心)。此外，手工檢索了納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)語種限定為中文和英文，全面收集自建庫至2021年3月12日發(fā)表的關(guān)于妊娠期糖尿病對(duì)新生兒腦損傷的研究文獻(xiàn)。檢索詞英文為“Diabetes,Gestational、 Newborn、Brain Injury”等，中文為“妊娠期糖尿病、新生兒、腦損傷”等。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①以上各數(shù)據(jù)庫自建庫開始至2021年3月12日發(fā)表的有關(guān)妊娠期糖尿病對(duì)新生兒腦損傷的影響的原創(chuàng)性研究；②文獻(xiàn)研究的類型為病例對(duì)照(case-control)；③實(shí)驗(yàn)組為GDM孕婦分娩的新生兒(除外早產(chǎn)兒)，對(duì)照組為正常孕婦分娩的新生兒(除外早產(chǎn)兒)。④結(jié)局指標(biāo)為子代檢查出有腦損傷；⑤報(bào)告結(jié)果為比值比(OR)、相對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間(CI)，或者可獲取計(jì)算這些指標(biāo)的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③研究內(nèi)容不吻合或干預(yù)措施/對(duì)照措施不一致；④實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或?qū)嶒?yàn)方法不吻合；⑤無法獲取全文；⑥結(jié)局指標(biāo)不一致。

1.3文獻(xiàn)資料提取:對(duì)初篩的文獻(xiàn)由王杰、郝玲兩個(gè)人獨(dú)立篩選，提取數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)所發(fā)表的年份、第一作者、對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組總?cè)藬?shù)、對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組腦損傷的人數(shù)、診斷腦損傷方式、研究類型、比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)等。在提取完成之后，交由李賀嘉、趙倩對(duì)提取的資料結(jié)果進(jìn)行校對(duì)檢查，通過小組討論和咨詢專業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)人員對(duì)數(shù)據(jù)間的差異進(jìn)行處理。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):苗佳麗、任常軍參照Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。當(dāng)評(píng)分≥7分時(shí)，可視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。否則為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:計(jì)算合并的OR值及95%CI。采用I2值和Cochran Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2>50%或P≤0.1，表明結(jié)果存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型(FEM)分析。通過逐一剔除納入的單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析以檢測結(jié)果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖、Egger's、Begg偏倚檢驗(yàn)評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。森林圖制作采用Review Manager(RevMan)5.3軟件進(jìn)行，其余統(tǒng)計(jì)分析(如敏感性分析、發(fā)表偏倚檢測)均采用Stata14.1軟件進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)納入結(jié)果:共檢索到421篇文獻(xiàn)。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、瀏覽文獻(xiàn)摘要、通讀全文等步驟，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入中英文文獻(xiàn)共計(jì)13篇[4～16]。文獻(xiàn)納入流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的特征:納入的13篇文獻(xiàn)總樣本量為2077，其中實(shí)驗(yàn)組總?cè)藬?shù)為881人，對(duì)照組總?cè)藬?shù)為1196人；13篇均為病例對(duì)照研究；13篇文獻(xiàn)NOS評(píng)分均≥7分，都為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1，NOS評(píng)分見表2。

2.3Meta分析結(jié)果:Meta分析顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2=73%，P<0.0001)，采用REM進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：孕婦妊娠期糖尿病增加新生兒腦損傷患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=21.91，95%CI：8.98～53.50)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，如圖2。

圖2 妊娠期糖尿病對(duì)新生兒腦損傷影響森林圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

表2 納入文獻(xiàn)NOS量表評(píng)分結(jié)果

2.4敏感性分析及發(fā)表偏倚:逐一剔除單個(gè)研究后，合并OR值均在95%置信區(qū)間(8.98～53.50)內(nèi)，OR值從19.05[95%CI：7.61～47.69]到27.63[95%CI：11.02～69.25]，發(fā)現(xiàn)前后合并效應(yīng)值并未發(fā)現(xiàn)明顯變化。本研究得出的結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，如圖3。本研究漏斗圖雖少數(shù)研究在漏斗外，但多數(shù)研究均聚集在漏斗內(nèi)，大致成對(duì)稱分布，如圖4。同時(shí)采Begg檢驗(yàn)(P=0.807>0.05)和Egger檢驗(yàn)(P=0.059>0.05)顯示本研究不存在發(fā)表偏倚，結(jié)果穩(wěn)健，結(jié)論可靠。

圖3 妊娠期糖尿病對(duì)新生兒腦損傷影響敏感性分析圖

圖4 妊娠期糖尿病對(duì)新生兒腦損傷影響漏斗圖

3 討 論

GDM所致的腦損傷類型呈多種形式，如新生兒低血糖腦損傷、新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒顱內(nèi)出血等。結(jié)合本meta分析結(jié)果，對(duì)GDM導(dǎo)致腦損傷的具體機(jī)制及其高危因素進(jìn)行分析對(duì)減少腦損傷的發(fā)生有重要意義。

3.1妊娠期糖尿病引起低血糖腦損傷:新生兒低血糖腦損傷是GDM引起的腦損傷最常見類型。GDM孕婦分娩后，新生兒體內(nèi)胰島素處于較高水平，胰高血糖素分泌減少，容易造成新生兒的低血糖[17]。低血糖如果持續(xù)時(shí)間較長，或發(fā)生次數(shù)較多，因糖原儲(chǔ)備不足，物質(zhì)合成會(huì)受到一定的影響，導(dǎo)致不可逆的腦損傷。

3.2妊娠期糖尿病引起缺氧缺血性腦病:GDM孕婦妊娠時(shí)子宮內(nèi)可發(fā)生相對(duì)的胎兒缺氧，并且高胰島素血癥會(huì)刺激胎兒有氧代謝。低氧、高胰島素血癥使GDM胎兒循環(huán)中的血管生成因子刺激胎盤血管生成，導(dǎo)致血氧的供應(yīng)減少，嚴(yán)重時(shí)可造成HIE。但國外學(xué)者Rossi AC[18]未把GDM列為引起HIE高危因素，可能與納入病例數(shù)不足及種族差異引起，故還需臨床上進(jìn)一步探討與研究。

3.3妊娠期糖尿病引起顱內(nèi)出血:當(dāng)胎兒發(fā)生慢性宮內(nèi)窘迫時(shí)，機(jī)體存在缺氧或酸中毒，可直接損傷腦血管，胎兒的腦血管自身調(diào)節(jié)功能相對(duì)不完善，導(dǎo)致血流量波動(dòng)變化和血管壁變形，滲透性發(fā)生改變，引起血管破裂出血[19]。孕婦血糖濃度升高，也可導(dǎo)致胎兒腦血管的滲透壓升高，從而引起顱內(nèi)出血。國外研究證實(shí)了經(jīng)陰道分娩是ICH獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]，部分GDM孕婦陰道順產(chǎn)分娩時(shí)，因子代體重較大，胎兒頭顱會(huì)受到母親骨盆產(chǎn)道的擠壓，導(dǎo)致腦部血管結(jié)構(gòu)和功能受損，未成熟的毛細(xì)血管極易破裂出血。

3.4妊娠期糖尿病引起膽紅素腦病:當(dāng)胎兒發(fā)生慢性宮內(nèi)窘迫時(shí)，也可致新生兒促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin)的生成增加以及隨后的紅細(xì)胞增多癥(Polycythemia)和高膽紅素血癥(Hyperbilirubinemia)。如果高膽紅素血癥程度較重、出現(xiàn)時(shí)間早、進(jìn)展速度快，很可能會(huì)出現(xiàn)膽紅素腦病。

3.5妊娠期糖尿病引起早產(chǎn)兒腦損傷:其原因可能與孕婦血液中血紅蛋白(HB)攜氧能力不足及顱內(nèi)出血有關(guān)。本meta分析中，周靜[4]根據(jù)胎齡不同，對(duì)GDM孕婦所分娩新生兒發(fā)生腦損傷進(jìn)行了研究。但因納入文獻(xiàn)中僅只有周靜1篇文獻(xiàn)研究包含早產(chǎn)兒，故本研究未納入周靜研究中早產(chǎn)兒組數(shù)據(jù)，未來還需要納入更多早產(chǎn)兒腦損傷的研究。

3.6預(yù)防GDM引起的新生兒腦損傷措施:①加強(qiáng)對(duì)于GDM孕婦的健康教育。②盡早對(duì)于新生兒進(jìn)行腦損傷相關(guān)檢查。GDM所致的腦損傷可能是某一種類型，也可能是同時(shí)有多種類型。出生后最初12h內(nèi)進(jìn)行常規(guī)血糖篩查，預(yù)防低血糖引起的腦損傷。對(duì)于存在腦損傷高危因素的新生兒，生后6h內(nèi)即應(yīng)檢查振幅整合腦電圖。也可以進(jìn)行顱腦超聲或NBNA評(píng)分，NBNA評(píng)分雖帶有一定主觀性，但實(shí)用性較高，可早期發(fā)現(xiàn)異常情況。早期發(fā)現(xiàn)有腦損傷的新生兒，進(jìn)行早期診斷和治療，可以更好的改善預(yù)后結(jié)局。

3.7本研究異質(zhì)性原因分析:本研究嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選。本研究納入的13篇文獻(xiàn)中，在診斷結(jié)局指標(biāo)新生兒腦損傷方式上存在差異。有顱腦超聲(3篇)、腦電圖(1篇)及NBNA評(píng)分(9篇)三種形式，是引起本研究存在臨床異質(zhì)性的原因。黃星2004[15]的研究中，實(shí)驗(yàn)組根據(jù)血糖不同(是否>9.5mmoL/L)分為A、B兩組，本研究對(duì)于實(shí)驗(yàn)組(A、B)進(jìn)行了合并。另外，周靜2020[4]根據(jù)胎齡不同進(jìn)行分為4組(組別34周、35周、36周、≥37周)，因其他文獻(xiàn)研究對(duì)象為足月兒，故對(duì)周靜2020這篇研究中只選用≥37周組別數(shù)據(jù)，盡量減少因胎齡不同而產(chǎn)生的異質(zhì)性。張歡在2013、2015、2017共發(fā)表了超聲3篇文獻(xiàn)，因研究內(nèi)容相似，故只納入2017年納入1篇文獻(xiàn)[8]，且做了意向性處理。

本研究存在一定局限性。①本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少。部分研究文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)不一致，從而未納入。美國臨床實(shí)驗(yàn)中心手工搜索到2篇文獻(xiàn)，其中1篇未找到結(jié)果，1篇結(jié)局指標(biāo)不一致。從而可能產(chǎn)生偏倚。②本研究所檢索到的文獻(xiàn)僅為中英文，納入的文獻(xiàn)僅包含中文，可能帶來語種選擇的偏倚。③本研究未對(duì)新生兒性別進(jìn)行控制，腦損傷是否與性別有關(guān)以及具體機(jī)制還有待未來進(jìn)一步研究。④本研究未對(duì)早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，未來還需要更多學(xué)者對(duì)GDM對(duì)早產(chǎn)兒腦部發(fā)育影響進(jìn)行研究。

綜上所述，本Meta分析顯示，妊娠期糖尿病會(huì)增加新生兒腦損傷的患病風(fēng)險(xiǎn)，臨床工作中，盡早對(duì)GDM孕婦分娩新生兒進(jìn)行相關(guān)檢查，判斷是否存在腦損傷，做到早診斷、早治療。